黄连素辅助根除幽门螺杆菌感染的有效性及安全性的meta分析

李仕宇 彭丹若 蒲紫鹃

遵义医科大学第三附属医院 贵州省遵义市第一人民医院消化内科，贵州遵义 563000

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）最早是从慢性胃炎患者中分离出来，主要定植于胃黏膜，以胃小凹、腺腔和上皮褶皱内最多。最初认为与功能性消化不良、慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴瘤等消化系统疾病密切相关[1]。但近年来研究还发现，Hp与结直肠癌、阿尔茨海默病、不明原因缺铁性贫血、高血压和高血压性心脏病等疾病的发生也相关[2]。可见根除Hp临床意义重大，由于抗生素滥用及不合理应用，导致抗生素耐药率逐年增加，抗生素相关不良反应的发生增多。黄连属于毛莨科黄连属植物，功效繁多。主要有效成分小檗碱（berberine，BBR），也称黄连素，目前临床上主要用来治疗湿热为主的患者，同时具有消炎抗菌、抗氧化酶活性及降压降脂降糖等作用。目前也有多个随机对照试验研究证实黄连素结合三联或四联疗法治疗Hp，可增加Hp根除率并减低不良反应发生率，但研究样本量较小，可信度较低，研究质量参差不齐，其疗效及安全性尚无确切定论。因此，本研究就黄连素联合三联或四联方案根除Hp的有效性及安全性做一meta分析，以便为最有效的临床决策提供重要参考价值。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计 随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 Hp感染（经胃镜胃黏膜活检证实有Hp感染，快速尿素酶试验和病理检查均为Hp阳性）需要根除的患者（初次）。

1.1.3 干预措施 对照组采用标准根除方案[PPI和（或）铋剂联合两种抗生素，对阿莫西林过敏者选用甲硝唑]，试验组在对照组基础上加用黄连素；黄连素给药时间、剂量、疗程不限。

1.1.4 结局指标 ①Hp根除率（停药至少4周并采用公认的方法复查，阴性为Hp根除）；②不良反应发生率（包括总不良反应及胃肠道不良反应）。

1.1.5 排除标准 ①除外重复发表、无关文献、会议摘要、综述、基础研究等；②非RCT的研究；③Hp初次治疗或多次失败的研究；④无法获得相关数据的文献。⑤治疗前2周内服用过质子泵抑制剂、铋剂和抗生素，严重重要器官疾病及妊娠和哺乳者，有药物过敏史者。

1.2 文献检索策略

通过计算机检索PubMed、CNKI、CBM、VIP和万方数据库，检索时间均为建库至2021年4月1日，检索有关黄连素及其有效成分小檗碱结合三联或四联方案根除幽门螺杆菌感染的RCTs。中文检索词包括：幽门螺杆菌、幽门螺旋杆菌、幽门弯曲菌、Hp、黄连素、小檗碱、小蘖碱。英文检索词为：Helicobacter、Helicobacter pylori、Helicobacter Infections、Hp、H.pylori、helicobacter、Campylobacter、pylori、pyloridis、Huangliansu、Xiaobojian、Berberine、BBR、Coptis chinensis。根据不同数据库检索方式不同，采用主题词和自由词联合的方式检索。

1.3 文献筛选及数据提取

文献筛选和数据提取由两位研究者严格按照纳排标准独立进行。首先通过阅读文献题目和摘要进行文献筛选，排除明显不符标准文献，再进一步阅读全文，严格根据纳入与排除标准来确定最终是否纳入。进行数据提取时，如果纳入文献中的数据不能直接进行荟萃分析时，需进行相关转换，其中主要内容有：第一作者、地区、发表时间；研究对象所具有的基本特征及其相关干预措施的具体情况；所需要的结局指标、结果测量数据；偏倚风险评价的关键要素。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[3]对偏倚风险的关键要素进行偏倚风险评估。

1.4 分析方法

采用RevMan 5.3软件对具体数据进行有效的meta分析。本研究结局指标均为二分类变量，所以采用相对危险度（RR）及其95%可信区间来表示疗效分析统计量，P＜0.05表示差异有统计学意义。同时结合卡方检验I2定量结果来判断是否存在异质性及异质性的大小，若I2≤50%且P＞0.1表示不存在异质性或异质性较小，则可以进行数据整合，数据分析采用固定效应模型，若I2＞50%且P＜0.1表示各研究之间存在较高的异质性，在排除明显临床异质性的影响因素后采用随机效应模型来进行数据合并分析。发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 纳入文献筛选结果

经过文献整体全面检索，初筛文献共计700篇，经过层层筛选，最终纳入10篇文献，均符合标准的RCT[4-13]，文献筛选具体流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的10个研究均为RCT。共纳入1112例患者，其中黄连素辅助治疗组571例，对照组541例。所有研究对象均为Hp感染的成人，所有报道基线均可比。黄连素给药方法均为口服，给药剂量、疗程不一。采用的Hp根除方案为三联或四联方案。所有研究指标均报道了Hp根除率，均报道总不良反应发生率[4-13]和部分报道胃肠道不良反应发生率[4-6，8-11，13]。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

所有研究中，随机方法均提及“随机”，其中有6项研究[6，8，10,13]描述了具体随机方法；其余研究分配隐藏、盲法及其他偏倚来源均为“不清楚”；10项研究均无选择性报告结果，结果均完整性均为完整，未描述退出与失访情况。

2.4 meta分析结果

2.4.1 Hp根除率 10个研究的RCT结果均报告了Hp根除率，异质性分析显示纳入的10个研究之间没有异质性（I2=0%，P=0.95＞0.1），采用固定效用模型的meta分析结果显示，黄连素辅助治疗组（90.19%）的Hp根除率明显高于对照组（74.86%），差异有显著的统计学意义[RR=1.21，95%CI（1.14，1.28），P＜0.01]。见图2。

图2 黄连素辅助治疗组及对照组Hp根除率比较的Meta分析森林图

2.4.2 总不良反应发生率 异质性分析显示纳入10个研究之间没有异质性（I2=0%，P=0.64＞0.1），采用固定效用模型进行meta分析，结果显示：黄连素辅助治疗组的总不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.69，95%CI（0.59，0.81），P＜0.01]。见图3。

图3 黄连素辅助治疗组及对照组的总不良反应发生率比较的meta分析森林图

2.4.3 胃肠道不良反应发生率 胃肠道不良反应中，发生恶心、呕吐及腹泻患者试验组与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），而发生腹胀、纳差患者试验组和对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。2.4.4 发表偏倚 根据Hp根除率的漏斗图分析显示各研究基本对称分布于漏斗两侧，提示无明显发表偏倚。见图4。

表2 主要胃肠道不良反应率meta分析

图4 黄连素辅助治疗组及对照组Hp根除率漏斗图

3 讨论

Hp与慢性胃炎、消化性溃疡及胃黏膜相关组织淋巴瘤等消化系统疾病的发病密切相关[14]。全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[15]认为消化性溃疡和胃黏膜相关淋巴瘤合并Hp感染者强烈推荐进行Hp根除治疗。但由于抗生素的不合理使用及滥用，导致Hp耐药现象的发生日益严重[16]。据相关研究发现[17-21]，Hp对阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮等抗生素耐药率分别高达0.32%～54.3%、10.6%～26.73%、38.9%～98.68%、15.8%～43.22%、20%～45.9%，且常伴有消化道不良反应，甚至有致畸胎、致癌等严重不良反应。目前中医药在根除Hp、提高临床治愈率、减少消化性溃疡复发以及降低药物不良反应方面扮演着越来越重要的作用，许多中药专病专方的研制已成为热点。

黄连素即小檗碱，其化学结构为C20H18NO4+，是从中药黄连、黄柏中提取的异喹啉类生物碱，具有显著的抑菌、抗炎、促进黏膜修复的作用。现代药理学证明，黄连素作为重要的生物碱，其治疗Hp相关性胃炎和消化性溃疡的作用机制尚不明确，可能与根除Hp有关，其根除Hp的作用机制有：①调节细胞内游离钙水平，从而起到抗炎和黏膜保护的作用；②调节系统植物神经功能；③参与调节细胞内因子；④抗脂质过氧化、遏制自由基生成和清除自由基作用；⑤能快速地被胃黏膜吸收，可维持局部较高的药物浓度，有利于黄连素在局部发挥有效作用；⑥黄连素中的成分抑制细菌核酸合成与呼吸过程有关，能损伤Hp的DNA，产生更小的DNA片段，从而起到抗Hp作用；⑦抑制细菌糖代谢过程中丙酮酸的氧化脱羧反应，减少菌体表面菌毛的数量，使细菌不能黏附在细胞上，从而起到抑菌作用[22-25]。目前已有多项研究提到黄连素用于慢性、消化性溃疡合并Hp感染的治疗，但具体机制仍需进一步高水平研究证实。

本次meta分析显示，试验组能提高Hp感染根除率，明显优于对照组，差异有统计学意义。与此同时，在不良反应方面，黄连素试验组总体不良反应明显低于对照组（35.54%），具有较好的安全性，可降低恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应的发生，差异有统计学意义，但对腹胀、纳差等胃肠道不良反应发生无明显改善，这与大多数报道结果一致，由此可以说明三联或四联方案联合黄连素根除Hp优于单纯三联或四联方案，且含铋剂的四联方案优于单纯三联方案。本研究纳入的大多数RCT对随机方案进行描述，但对具体操作未进行说明，所有RCT均存在对盲法、分配隐藏、数据完整性等描述不清楚，提示可能存在选择性偏倚、测量偏倚和实施偏倚，本系统评价纳入RCT研究方法学质量相对较低，可能导致夸大研究结果。所有研究均报告了数据完善，无失访或退访情况发生，在实际研究中这种情况几乎不可能，提示我们应质疑这些研究是否为真正的RCT。漏斗图检测提示无明显发表偏倚。

综上所述，含黄连素的Hp根除方案有利于提高Hp的根除率，并能降低抗生素治疗过程中总不良反应的发生。由于中医药为我国几千年来的传统用药，患者接受度较高，因此在根除方案中加用黄连素具有重要临床意义。为了获得更客观、全面的黄连素协助根除Hp疗效的结论，尚需进行更多大样本、设计严谨、方法可靠、质量较高的随机双盲对照试验。并结合成本效益分析，进一步进行验证。