单分散聚合物微球的制备及功能化研究进展

程增会，张代晖，王基夫，王春鹏，储富祥

(中国林业科学研究院林产化学工业研究所,生物质化学利用国家工程实验室,国家林业局林产化学工程重点开放性实验室,江苏省生物质能源与材料重点实验室，江苏 南京 210042)

单分散性聚合物微球物理化学性能均一，并具有比表面积大、吸附性强及可以在微球表面赋予可反应基团等特点，在材料科学领域表现出巨大的应用潜力。目前在标准计量、光电子器件、色谱柱填料、光子晶体、免疫检验、涂料等高新技术领域显示出了良好的应用前景[1]。随着研究的不断深入，新制备方法、新工艺、新应用不断涌现，聚合物微球的功能性也向多元化发展，本文就近年来单分散微球的制备方法与功能化的研究进展进行归纳综述，进而在此基础上归纳聚合物微球的制备和功能化的新思路。

1 制备方法

聚合物微球的合成一般分为物理方法和化学方法，现阶段采用物理方法得到的微球一般粒径不均匀，分散度较宽；而化学方法制备的微球具有更好的稳定性和单分散性，到目前为止，已经开发出很多有效的合成方法来制备单分散聚合物微球，包括沉淀聚合法、分散聚合法、乳液聚合、种子聚合、悬浮聚合、膜乳化法及其它多种聚合方法。不同的制备方法对应于不同尺寸、分散度、功能特性等的微球，通过采用适宜的制备方法，不单可以获得粒径可控、大小合适的微球尺寸和孔径，还可以为下一步功能化修饰奠定基础[2]。

1.1 沉淀聚合

沉淀聚合得到的微球粒径分布窄，操作简单，易于后处理，是制备单分散微球最常用的方法之一。自上世纪90年代初以来，沉淀聚合已迅速发展为一种获得均匀的微米或纳米颗粒球形聚合物简便有效的方法[3]。在众多的制备方法中，沉淀聚合过程是自体稳定的，不需要外加分散稳定剂，这使得该聚合对反应条件更加敏感，精确控制反应条件对单分散微球的形成至关重要[4]。此外，不加分散稳定剂在后处理过程中更加方便且有利于应用于生物医药体系中，因为外加分散稳定剂在反应后很难彻底分离干净，这样会导致在生物医药应用中可能发生与生物分子的反应性。

随着可持续发展的需要和人们对环境保护的关注，近年来，室温下反应和使用环保型溶剂受到广泛关注。无毒溶剂，例如超临界二氧化碳、乙醇、乙酸已经被用于沉淀聚合的研究，且室温下辐照引发和光引发沉淀聚合已被证明是合成各种微球的有效手段。早在1980年，就有几篇文献报道了利用γ射线在室温条件下引发沉淀聚合反应，制备了聚合物微球。近年来，光引发沉淀聚合由于其对设备的要求更简单而受到更多的关注，与热引发沉淀聚合反应相比，UV引发沉淀聚合反应得到的聚二乙烯基苯(PDVB)微球更均一，在单体浓度小于6%时，PDI指数小于1.01。

氧化还原引发聚合是一种传统的自由基引发方法，它可以使反应在低温下进行，目前有文献报道利用氧化还原体系进行沉淀聚合。如Chen等[5]利用氧化还原引发体系在乙酸介质中制备了超疏水的聚甲基丙烯酸月桂酯-二乙烯基苯P(LMA-DVB)微球，并且得到的聚合物微球的单分散指数达到1.01。 Yang等以过硫酸钾和亚硫酸氢钠(K2S2O8/NaHSO3)为氧化还原引发体系，以乙醇/水为反应介质，利用沉淀聚合法在40 ℃温度下制备了聚苯乙烯-丙烯腈P(St-AN)单分散微球[6]。此外，通过将沉淀聚合与其它聚合技术相结合，如可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)、原子转移自由基聚合(ATRP)、点击化学等，可以制备表面具有活性基团的单分散微球[7]，与蒸馏技术相结合，可以得到交联度高的单分散微球。

1.2 分散聚合

分散聚合是一种能够制备单分散较大尺寸聚合物微球的方法，通常可以制备得到0.1～10 μm的单分散聚合物微球，这种聚合方法由英国ICI公司在上世纪70年代最先提出，具有很多优势。分散聚合是自由基聚合的一种，也是一种特殊的沉淀聚合，关于其机理的研究主要集中在20世纪六七十年代，由Barrett[8]提出。在反应初期，稳定剂、引发剂、单体等能够很好的溶解在反应介质中，随着反应的进行，聚合物链增长而逐渐不溶于介质，从而在溶剂中析出，在稳定剂的保护作用下分散在介质中。分散聚合由于反应速度快、反应工艺简单、易得到分散度分布窄的聚合物微球，已成为制备单分散聚合物微球的最主要的方法。

分散聚合适应的单体很多，几乎所有的无论是水溶性的还是油溶性的单体，都可以采用分散聚合，例如苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺等都有相关的文献报道，随着含有功能基团的微球在生物医学上的应用，功能单体的分散聚合受到更大的关注。此外，由于人们对环境保护的重视，开发研究了很多极性介质中的分散聚合，应用较多的为低毒性和较小危险性的溶剂，如可以用水、乙醇、甲醇或醇/水混合介质等[9-10]，现在有很多分散聚合在超临界二氧化碳(scCO2)中进行[11]。

分散聚合常用的分散剂有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚乙烯醇等水溶性较好的大分子聚合物。近些年来，随着活性自由基聚合技术的不断发展和不断成熟，更多新型的分散剂用于分散聚合中。例如利用大分子的RAFT试剂在醇/水体系中进行分散聚合，也有很多用嵌段共聚物作为分散稳定剂用于分散聚合。研究报道发现，嵌段聚合物用于分散聚合具有很大的优势，其一端与聚合物有亲和性，而另一端与溶剂具有很好的亲和性，作为稳定剂在聚合中具有很好地稳定效果。Xiao等[12]利用一种刷状结构大分子RAFT试剂(聚乙二醇甲醚乙烯基苯基-co-苯乙烯三硫代试剂)在乙醇/水体系中进行苯乙烯的分散聚合，发现聚合反应活性可控，分子量分布(PDI)小于1.3，聚合反应速率与大分子RAFT试剂的组成有关，大分子RAFT试剂中疏水的St一端含量越高，聚合反应越快。

另外，还有微波引发应用于分散聚合，得到单分散的聚合物微球，如Zhu等[13]利用微波引发单分散聚合，一步法制备得到单孔的聚苯乙烯微球，通过调整聚合参数能够得到不同形貌和粒径大小聚苯乙烯微球，尺寸较大的聚苯乙烯微球为1.5 μm，表面孔的尺寸为90 nm。

1.3 悬浮聚合

悬浮聚合是指通过搅拌或利用分散剂等手段使单体以液滴形式悬浮在反应介质中，引发剂溶解在单体液滴中，每一个单体液滴相当于一个个本体聚合反应体系，在油溶性引发剂的引发下，单体聚合得到聚合物微球的方法。传统的悬浮聚合技术一般制备的微球粒径比较大，所制备的微球粒径在100～1 000 μm 范围内。如Chirag R Sharma等[14]采用悬浮聚合法制备了P(MMA-co-EGDMA)单分散交联微球，考察了分散剂用量和搅拌速度对微球大小及分散度的影响，通过控制反应条件，得到微球的粒径范围在500～841 μm之间。悬浮聚合方法简单易控，效率高成本较低，通过悬浮聚合进行聚合的单体有St、醋酸乙烯酯，氯乙烯、丙烯酰胺，和丙烯酸酯等[15]，是工业化生产高分子聚合物产品的重要合成手段之一。

为得到单分散性良好的聚合物微球，还有报道将超声均质化技术引入到悬浮聚合中，从而达到控制微球粒径的目的。为增加聚合物微球的表面的功能性，将其它聚合手段如RAFT、ATRP、点击化学等方法与悬浮聚合相结合，制备得到单分散性，具有一定功能基团的单分散微球。如Cai等将硫醇-炔点击化学反应与悬浮聚合相结合，一步法制备了含有环氧官能团的高孔隙度微球[16]。为减少有机分散剂的使用，采用无机复合分散剂体系进行悬浮聚合，如赵颖等在不外加表面活性剂情况下进行苯乙烯悬浮聚合，采用过硫酸铵/磷酸钙复合分散剂体系，得到了平均粒径为1.35 mm，粒径分布窄的聚苯乙烯[17]。

1.4 乳液聚合

乳液聚合法是较为常用的制备单分散微球技术之一，工艺比较成熟，乳液聚合最大的优势之一是聚合速率高、聚合物分子量高，得到的聚合物微球具有较好的分散性，因此乳液聚合受到广泛应用。通过乳液聚合所制备的微球能够分散在水中形成一个较为稳定的聚合物乳液，不过制备的微球粒径较小，多数情况下小于1 μm。与悬浮聚合相比，区别之一是乳液聚合使用水溶性引发剂，但是乳液聚合所使用的乳化剂在后期处理的过程中比较难以处理干净，影响微球的性能。随着应用需求的增加，乳液聚合技术也不断改善，新的乳液聚合技术如无皂乳液聚合、微乳液聚合、细乳液聚合等已应用于单分散微球的制备。

无皂乳液聚合得到的聚合物微球比传统的乳液聚合微球要大，主要用于生产微米级聚合物微球。这种方法得到的乳液粒子分布要比常规乳液聚合窄得多，几乎接近单分散，并且在聚合过程中不加入乳化剂或只加入微量乳化剂，这使得聚合物微球的后处理简化，易于得到表面洁净的单分散微球。结合RAFT技术应用在无皂乳液聚合中，RAFT试剂既充当链转移试剂的作用，又充当稳定剂的作用，且小分子RAFT试剂、大分子RAFT试剂等均可以用于无皂乳液聚合[18]。如Oliver J Deane等利用三硫代碳酸酯的聚(2-(N-丙烯酰氧基)乙基吡咯烷酮)(PNAEP)大分子RAFT试剂为稳定剂，通过RAFT无皂乳液聚合，合成了苯乙烯、丙烯酸丁酯(n-BA)等的共聚物微球，结果显示聚合物平均粒径为99 nm， 粒子分散度PSD=0.08，具有较好的分散性[19]。

1.5 种子聚合

种子溶胀聚合的方法需要其它聚合方法(如分散聚合法、无皂乳液聚合法、加工成型法)制备的高度均匀的小粒径微球种子作为模板，先使用溶胀剂溶胀，然后进行单体溶胀种子，单体溶胀后的微球再进行升温引发聚合，制得单分散、大粒径聚合物微球。溶胀后聚合得到的微球粒径大多能增长到2倍以上，由于乳液聚合法制得的微球分子量较大，作为种子较难溶胀且不易洗出，目前逐步采用分散聚合制备种子聚合所用的种子。使用与种子组成分不同的单体进行种子聚合，可获得表面性质不同的微球，另外，还可与具有功能基团的单体共聚，制得单分散功能性复合微球[4]。

根据反应进程的不同，种子溶胀聚合可以分为一步溶胀法和两步溶胀法。如Kao等采用两步溶胀法，以0.55 μm的PMMA为种子，制备了1～4 μm单分散交联的PMMA微球[20]。包建民等采用改进的两步种子溶胀法，以单分散的PS微球为种子，制备了单分散、高交联、多孔的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-乙二醇二甲基丙烯酸酯微球[21]。一步溶胀法相比两步溶胀法的不同之处在于省去了溶胀剂溶胀，该方法更加方便，也避免了溶胀剂对微球的副作用，近几年得到越来越广泛的应用。Tian等[22]以聚(苯乙烯-co-4-乙烯基苯磺酸钠)单分散微球作为种子，St作为溶胀单体，后加入甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)，利用DVB作为交联剂，通过一步种子溶胀法制备了多空心结构的单分散微球P(DVB-GMA)。

种子溶胀聚合可以制备粒径范围在1～100 μm的单分散聚合微球，它在制备表面功能化、交联的大粒径微球方面具有明显优势，但其制备过程相对分散聚合耗时长，成本较高，且制备过程比较复杂。

1.6 其它制备方法

其它的制备方法包括以聚合物为原料的微球制备方法和采用液滴制备技术然后进行自由基聚合的一类方法，一般是先将聚合物制备成乳液液滴，再利用适当的方式将液滴固化或聚合得到。比如喷雾干燥法[23]、复凝聚法、膜乳化法[24]、自组装技术、微流控技术等[25]，这类方法中膜乳化法由于膜的孔径比较均匀，利用膜的孔径控制微球粒径形成过程，所以得到比较均匀的聚合物微球，目前在很多领域都得到了广泛的应用。膜乳化装置的核心是表面布满孔道的膜，其中以SPG膜最为常见。如Kazuki Akamatsu等利用SPG膜乳化法制备了溶菌酶包裹的壳聚糖微球，这种方法制备的具有尺寸大小和分布可控性[26]。Nida Nauman等将SPG膜乳化法和细乳液聚合法相结合，制备得到单分散粒径为250～1 600 nm的PMMA微球[27]。

近年来利用微流控技术制备单分散高分子微球的研究较多，采用微流控技术可以精确控制液滴的尺寸，从而以液滴为模板可用于制备单分散内部结构可控的单分散微球。Zhang等采用微流控技术制备了聚氯乙烯(PVC)、聚乳酸(PLA)、聚苯乙烯(PS)、聚偏氟乙烯-六氟丙烯(PVDF-HFP)4种单分散聚合物微球，通过调整工艺参数可以方便的调节聚合物微球的粒径大小，并且制备聚合物微球分布窄，效率较乳液聚合等其它技术高[28]。Yu等利用微流控技术成功制备了单分散的P(MMA-HEMA)大孔聚合物微球，该大孔微球具有很强的油污吸附能力[25]。

2 功能微球的研究进展

聚合物微球可以通过选择单体和聚合方式从分子水平上来设计微球的结构，并且可以比较方便的控制其尺寸和分散性，使之具有所需要的特定性能。由于单分散聚合物微球的巨大潜在用途，特别是具有一定功能性特性的聚合物微球在生物分离、免疫学检测、生物医学、生物催化等多种高新技术领域中显示出巨大的应用价值。此外，还具有生物相容性良好、表面易修饰等优点，功能化微球的合成及应用已经成为被广泛研究的一个热点。

2.1 官能团化

功能高分子微球可以通过功能单体共聚法和微球表面修饰法引入官能基团，如引入羧基、氨基、磺酸基、醛基等，从而使高分子微球具有一定的功能性。Zhang等以生物基的香兰素与甲基丙烯酰氯反应制得甲基丙烯酸香兰素单体，然后通过悬浮聚合法聚合得到表面具有醛基官能团的聚合物微球，并利用微球中醛基的高反应性，与甘氨酸反应制备得到一种新型的席夫碱螯合树脂，实验表明该树脂具有优异的金属离子吸附特性[29]。Zhang等以PAA-b-PSt为苯乙烯乳液聚合的大分子乳化剂，通过乳液聚合制备了表面含有羧基的聚苯乙烯微球，微球表面的羧基含量可控，该聚苯乙烯微球能够用于污水中铀的吸附[30]。Yu等利用光引发RAFT分散聚合法制备了表面羧基含量可控的单分散PMMA微球[31]。

2.2 磁性聚合物微球

磁性高分子聚合物微球是指通过适当的技术方法将具有磁性的无机纳米粒子与高分子材料相结合，得到兼具无机磁性性能与高分子材料性能的新型智能复合微球，目前无机纳米粒子主要是磁性金属(铁、钴、镍、锰等)的氧化物、金属及金属合金等[32]。磁性聚合物微球不仅具有高分子微球特性，还可以在微球表面进行共聚反应和表面修饰，使微球表面具有所需的有机功能基团(如—OH、—COOH、—NH2等)，功能基团的存在能够增强微球与酶、抗体、氨基酸等的活性基团的结合，同时还可利用磁性微球的超顺磁性在外加磁场的条件下完成磁分离和定向移动，因此磁性微球在环境监测、免疫诊断、药物控释、DNA分离和固定化酶等研究领域得到了广泛的关注和应用[33-35]。近些年来，磁性微球的功能化和应用发展迅速，如黎克纯等以马来松香乙二醇丙烯酸酯作为交联剂，甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯为单体，Fe3O4为磁核，通过化学沉淀法及悬浮聚合制备出松香基磁性微球(Fe3O4@RPM)，通过优化工艺条件，制备得到磁性微球含磁23.5%，并研究了磁性微球对Mn2+的吸附性能[36]。闫翠勤利用分散聚合法制备了单分散PMMA微球，并交替包覆聚乙烯亚胺和修饰有柠檬酸钠的Fe3O4纳米粒子，得到具有磁性微球的饱和磁化强度达到9.8 emu/g， 具有超顺磁性，激光共聚焦显微镜显示微球具有强荧光，有望用于生物医学荧光检测和磁分离[37]。

2.3 多孔微球

高分子多孔微球是指表面或者内部具有多孔结构的聚合物微球[36]，按照孔形态大致可分为开孔和闭孔两种。上世纪80年代DUESK等首次制备出多孔微球，后来科研人员在此基础上，更加系统深入地对多孔微球的制备和应用进行了研究。高分子多孔微球具有优良的结构可控性、大的比表面积和较低的密度，除了传统的吸附和分离应用外，目前还被广泛应用于催化剂负载、传感器、电池、医药等诸多领域[38-39]。如宋洪榕等以SiO2纳米颗粒为模板通过沉淀聚合制备SiO2/聚脲复合微球，用NaOH溶液刻蚀掉SiO2后得到多孔聚脲微球，可以用于固定脂肪酶，并保留较高的活性[40]。Muhammad等通过微流控技术制备了单分散200 nm和500 nm的多孔聚脲微球PPM，并将钯引入聚脲微球中得到复合微球Pd@PPM，可以用于甲基蓝和罗丹明B的降解催化剂，具有很好的可再利用性[41]。

2.4 温度或pH敏感微球

随着高分子材料的蓬勃发展，聚合物微球不断向功能化和智能化的方向发展，对环境刺激响应性微球的研究也不断深入，常见的有温度敏感型微球、pH敏感型微球及多重响应性微球等。温度敏感型微球是指在外界环境温度变化时，聚合物微球在形貌上发生膨胀或收缩、溶解或析出的物理性变化。具有温度敏感特征的聚合物包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAM)、聚氧化乙烯醚(PEO)、羟丙基纤维素(HPC)等，其中对于N-异丙基丙烯酰胺的研究最为深入[42]。温敏性聚合物微球一般是利用温敏性材料合成得到或者在微球表面进行温敏性修饰。例如在聚合物微球表面接枝PNIPAM温敏性聚合物，得到具有温度敏感的聚合物微球。刘瑞清等利用一种新型可聚合型含钆单体，在温敏单体N-异丙基丙烯酰胺存在下，采用无皂乳液聚合法一步制备了含钆温度敏感的高分子微球，高分子微球的平均水合粒径约260 nm，呈现很窄的粒径分布，当温度从25 ℃升到45 ℃，其粒径减小约60 nm，显示出较好的温敏性[43]。pH敏感微球分子结构中大都含有大量易水解或质子化的基团，如羧基、羟基、氨基等，与温敏性微球类似，pH敏感性微球是指在外界pH发生变化时，引起微球发生收缩或溶胀显示pH敏感性能。Lu等[44]利用乳液聚合制备了聚(甲基丙烯酸-2-二乙氨基乙酯)/坡缕石(PDEAEMA/PAL)复合微球，该聚合物微球尺寸随pH变化而具有不同的尺寸，微球具有pH敏感性，通过控制溶液的pH可以调控罗丹明 B的释放速率。

随着研究的不断深入，具有双重或多重敏感特性的功能微球不断出现，比如温度/pH敏感微球[45]、温度/磁性敏感微球[46]、pH/磁性敏感微球等[47]。如Pourya 等[48]采用7步法合成了P(AA-b-HEMA)基的温度和pH响应中空微球，首先二氧化硅纳米粒子用氢氟酸溶液刻蚀作为核材料，然后AA和HEMA单体利用RAFT聚合法接枝到核材料表面，通过将PAA链段部分交联，并利用HF溶液刻蚀核材料，最后得到中空的聚合物微球，利用动态粒径仪测得该聚合物微球具有温度敏感性(25～55 ℃)和pH敏感性。

pH、温度敏感微球及其他响应微球能够实现智能化应用的目的，已成为新型功能高分子材料研究的热点之一，且随着功能性聚合物微球制备方法的不断发展，其在医药和生物化学领域的应用必将越来越广。

2.5 阳离子微球

阳离子聚合物微球表面带正电荷，不仅具有聚合物微球的一般特点，比如单分散、高比表面积、化学稳定性等，而且由于阳离子电荷的存在具有一些独特的性能，包括较低的表面张力，易结合其他官能基团，与阴离子物质静电吸附等，因此，阳离子聚合物微球已经被开发应用于工业造纸、环保水处理、油田采油、纺织、生物医药等领域[49]。阳离子聚合物微球通常利用阳离子单体与其它单体共聚、可反应阳离子表面活性剂、接枝胺基或胺基改性等方法得到。如Lü 等采用两步法在乙醇/水介质中将甲基丙烯酰氧基乙基十二烷基二甲基溴化铵(QDMDB)引入苯乙烯分散聚合，合成表面带有季铵基团阳离子电荷的单分散聚(St-co-QDMDB)微球，研究表明QDMDB引入能够提高聚(St-co-QDMDB)微球润湿性和热稳定性，且由于季铵基团的引入，该聚合物微球具有潜在的抗菌性能[50]。阳离子聚合物微球在合成方法和应用方面发展迅速，今后随着科技的发展，将越来越重视多种功能性的阳离子聚合物微球开发和应用。

3 结语

近年来，人们通过各种方法制备出了多种单分散微球，除了传统的聚合方法，新型聚合方法和乳化方法在不断发展，利用不同的聚合方法能够得到不同大小、分散度和功能性的聚合物微球，在合成技术方面取得了较大进展。但由于单分散微球制备过程影响因素较多，目前大多数合成技术仅限于实验研究，随着对单分散微球的应用需求的增大，可大规模生产的聚合物微球是发展的方向。微球的功能化是科学发展的趋势，其在医药和生物化学领域的应用必将越来越广，对于功能微球的稳定性和规模化是制约其发展的因素之一，许多科学与技术问题需进行更深入的研究。