PPCI治疗STEMI基础上防治心力衰竭的心脏保护疗法

李莉娟，张 莉，陈世健，汪莲开*

1.湖北民族大学医学部(湖北 恩施 445000)

2.湖北民族大学附属民大医院心功能科(湖北 恩施 445000)

3.湖北民族大学附属民大医院心血管内科(湖北 恩施 445000)

缺血性心肌病是全球发病与死亡的主要原因，其中ST段抬高型心肌梗死(ST-Segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI)仍然是其主要类型，为致死致残的主要原因[1]。直接经皮冠状动脉介入治疗(Primary Percutaneous Coronary Intervention，PPCI)可以完全而持久的开通闭塞血管，已成为STEMI最有效和首选的治疗方法，能显著降低患者的死亡率并改善预后[2]。尽管及时的PPCI治疗，STEMI后仍有显著的发病率和死亡率，其中发病和死亡的主要原因是急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction，AMI)后心力衰竭(Heart Failure，HF)的发生和发展[3]，HF的发生主要取决于心肌梗死(Myocardial Infarction，MI)面积和心脏重塑。因此在再灌注治疗基础上需要新的辅助治疗，来缩小MI面积、防止心脏重塑，减少HF等不良结果的发生发展。对于STEMI伴严重心功能不全患者，机械治疗成为其获益选择。近年来，STEMI后针对炎症、缺血再灌注损伤(Ischemic Reperfusion Injury，IRI)及干细胞治疗受到了广泛的关注并得到了阶段性的进展。因此，本文针对STEMI心脏保护治疗策略做一综述。

1 STEMI后HF的发生机制

MI后HF发生时间的节点很重要，分入院前、入院期间以及出院后发生的HF。不同时间段发生HF的主要机制不同，同时也有部分机制重叠[4]。MI时HF的发生是由于心肌顿抑、心肌细胞坏死、乳头肌功能失调所致急性二尖瓣反流等。住院期间发生HF也可能是上述原因，再加上液体或造影剂过量、肾功能不全或一些并发症如室间隔缺损或心脏压塞。晚期HF是心肌细胞死亡和瘢痕形成与心室重塑共同发生的结果。然而PPCI术后HF的发生机制主要为心肌顿抑、心肌坏死、炎症因素、IRI、微血管阻塞、心室重塑及神经内分泌系统的激活等。其中心肌坏死、IRI以及炎症反应是发生HF的重要因素，IRI可引起心肌坏死或无复流现象，会增加最终MI面积，是随后发生HF的重要促成因素[5]。MI本身以及IRI引起的炎症反应在确定AMI大小和随后的左心室重塑中起着关键作用，过度的、长期的炎症反应可能参与梗死后HF的发展[6]。因此针对炎症及IRI的治疗以及心肌坏死的再生治疗有着重要的临床意义。

2 STEMI患者发生HF的机械治疗

PPCI治疗并不能预防STEMI合并严重左心室功能不全和/或心脏传导功能异常患者心脏事件的发生，心脏植入型电子器械治疗可以降低患者的死亡率，包括心脏再同步化治疗(Cardiac Resynchronous Therapy，CRT)和植入式心脏复律除颤器(Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD)。CRT用于纠正HF患者的心脏失同步。ICD用于STEMI心脏性猝死的一级或二级预防，可以改善缺血性HF患者的长期预后[7]。对于病情进展至终末期HF的STEMI患者，植入左心室辅助装置可以提高患者的生存率。STEMI合并心源性休克，且药物治疗无效，或伴血流动力学障碍、顽固性肺水肿时，主动脉内球囊反搏可作为辅助治疗手段暂时改善患者的症状，但不能改善患者预后，因此不推荐常规使用。高容量负荷即严重体液潴留，同时伴利尿剂抵抗的患者可进行超滤或血液净化治疗。对于药物治疗无效的急性HF或心源性休克患者，可短期应用机械循环辅助治疗，包括经皮心室辅助装置、体外生命支持和体外膜肺氧合装置。

3 针对炎症因子的治疗

AMI后，针对炎症的治疗成为改善STEMI预后的重要治疗靶点，及时解决炎症可能有助于防止HF的进展[8]。早期抑制炎症的尝试主要集中在广泛的免疫抑制和抗炎策略上，如糖皮质激素、非甾体消炎药、甲氨蝶呤、环孢素A等，这是基于所有炎症都对MI后恢复有害的假设。随着对MI前后长期免疫效应理解的加深，针对免疫系统预防MI后HF的研究越来越多。从广泛的免疫抑制治疗到针对特定通路和细胞因子的更精细的方法，包括活性氧、补体、白细胞浸润、基质金属蛋白酶(MMP)系统、炎性细胞因子IL-1和IL-6等[9]。虽然在动物实验中众多的抗炎治疗策略显示出了有益的效果，但在临床应用中，很多方法都未能减少MI患者的梗死面积或改善临床预后，其原因并不清楚。

近年来，针对IL-1的药物治疗成为AMI后抗炎治疗的热点，有研究显示[10]IL-1受体拮抗剂阿那白滞素可以显著降低STEMI患者的全身炎症反应，对STEMI后新发HF有长期预防作用[11]。卡那基诺单抗是一种针对IL-1β的人类治疗性单克隆抗体，CANTOS试验表明卡那基诺单抗在没有任何降脂作用的情况下，可显著降低MI患者主要不良心血管事件的发生率[12]。研究显示[13]卡那基诺单抗可以减少MI患者的HF住院率，且与药物剂量相关。MMP系统也是MI的一个潜在治疗靶点，多西环素是MMP系统的合成抑制剂，TIPTOP试验表明[14]对于首发STEMI合并左室功能不全的患者，及时给予多西环素短期治疗，在PPCI术后早期阶段，可较好地调节左室舒张期充盈模式。

4 针对IRI的治疗

4.1缺血预处理该方法是在缺血发生前进行的，只能用于选择性干预，而不能用于AMI，因此临床实用价值较低。

4.2远程缺血中处理(per-RIC) 是指在STEMI后PPCI前对远端肢体进行反复短暂的缺血和再灌注处理。其中，要求此操作不能延误PPCI治疗时机。研究显示[15]per-RIC可以减少MI面积及心肌水肿，增加心肌抢救指数，发挥心脏保护作用。还有研究表明[16]per-RIC可以减轻医疗系统延迟对STEMI患者心肌抢救的不利影响，表明其心脏保护作用随缺血时间的延长而增强。然而，HAUSENLOY等[17]研究发现per-RIC并不能改善患者12个月的心源性死亡率和HF再住院率，也不能减少患者的梗死面积。

4.3缺血后处理(IPC) 是STEMI行PPCI后进行的处理，包括原位IPC和远程缺血后处理(Remote Ischemic Post-Conditioning，post-RIC)。原位IPC是在闭塞血管开通的瞬间通过球囊反复短暂的充气和放气实现，原位IPC可以减少STEMI患者梗死面积并限制IRI[18]，改善左心室重构[19]。post-RIC是在血流恢复后通过血压袖带装置对远端肢体进行反复短暂的充气和放气实现，实施简单、创伤小，也具有心脏保护作用，研究显示[20]post-RIC可以降低STEMI患者6个月的主要心血管不良事件发生率。

4.4缺血处理的联合治疗VEROUHIS等[21]发现远程缺血中、后处理未能对STEMI患者的IRI提供保护作用。然而，STIERMAIER等[22]研究显示per-RIC联合原位IpC可以显著降低STEMI患者的主要心血管不良事件和新发充血性HF的发生率，从而改善IRI。CORIC-MI试验研究了全面的缺血处理对前壁STEMI患者左室功能和左室重塑的影响，全面RIC包括缺per-RIC、post-RIC和术后长时间反复进行的RIC(延迟的RIC，即术后2～28 d，1次/d)，该研究仍在进行中[23]。

4.5心肌缺血药物处理针对IRI的药物治疗，有研究认为[24]部分药物有效。P2Y12抑制剂的益处主要归因于其抗血小板作用，但在IRI情况下也具有心脏保护作用。目前进行的PITRI试验将评估再灌注前给予P2Y12抑制剂坎格瑞洛是否能减轻STEMI患者的IRI[25]。尼可地尔是一种三磷酸腺苷敏感K+通道开放剂和硝酸盐的结合剂，能减轻STEMI患者的IRI，改善短期预后[26]。WANG等[27]发现持续给予尼可地尔可降低STEMI患者的梗死面积，改善临床预后。同时尼可地尔可调节PCI引起的炎症反应发挥心脏保护作用[28]。

5 再生疗法

近年来，为了预防STEMI患者PPCI术后充血性HF的发生，各种各样的干细胞已被用于治疗AMI，从能够分化为多种心脏细胞类型的胚胎干细胞群体到成体干细胞(包括心脏祖细胞、脂肪来源和骨髓来源的干细胞)。在AMI的治疗中，干细胞可分泌多种细胞因子、生长因子和血管内皮生长因子，促进细胞增殖和血管再生[29]，干细胞治疗可改善心功能，减少MI面积[30]，具有心脏保护作用。目前正在评估多种类型和来源的细胞的再生潜力。中间充质干细胞(Mensenchymal Stem Cell，MSC)和骨髓单核细胞在STEMI患者中的应用受到广泛关注。

MSC广泛存在于骨髓、外周血、脐带、胎盘、脂肪等组织中，移植的MSC可迁移至梗死心肌组织，减轻炎症反应及纤维化，促进新血管形成，分化为心肌细胞样细胞，最终有助于梗死心肌的修复[31]。在AMI中，MSC治疗可以减少梗死面积，减轻心室重塑，改善心功能[32]。研究显示[33]心肌IRI后立即静脉输注骨髓MSC可通过减弱AMI微血管阻塞的形成。KIM等[34]研究发现冠状动脉内植入MSC可改善急性前壁STEMI合并左室功能障碍患者12个月的左室功能。研究显示，冠状动脉内植入Wharton’s jelly源性MSC治疗STEMI患者可显著改善心肌活力和心功能[35]。

冠状动脉内输注骨髓单核细胞治疗STEMI患者是可行且安全的，并有望改善左心室功能和不良重塑[36]。研究显示[37]STEMI患者PPCI术后24 h或3～7 d行冠状动脉内骨髓单核细胞植入可显著增加左心室收缩功能的恢复及改善重塑。目前进行的BAMI试验也旨在证明骨髓单核细胞治疗对STEMI患者的心脏保护作用[38]。

STEMI患者在PPCI和最佳药物治疗的基础上，需要积极采取其他的心脏保护疗法以预防和控制HF等不良结果的发生，针对炎症信号的治疗措施可能降低死亡率，并防止AMI患者的HF，但将这些方法转换到临床应用中被证明是具有挑战性的。由于目前涉及干细胞治疗AMI的临床研究相对较少，已有研究中病例样本量少，因此需要一个更大规模和更长时间的随访研究来阐明其安全性及治疗益处。针对IRI的RIC是目前很有前景的心脏保护策略，与前两种方法相比，具有实施方便、副作用小等特点，在临床中得到广泛应用并获得了较好的临床结果，但其疗效存在矛盾，目前还没有统一的RIC方案，治疗时机的选择以及受评估疗效测量工具的限制，可能是造成混杂结果的原因，因此需要更全面、更大规模的研究来阐明其是否具有心脏保护作用以及确定其合理治疗方案。对于HF患者的机械治疗，心脏植入型电子器械治疗可以改善患者预后并在临床中得到广泛应用，但其植入难度及术式的选择仍需在更多的研究中评估。