子痫前期患者眼底血管结构改变的研究进展*

何心怡， 童毓华

1浙江中医药大学第二临床医学院，杭州 3100532浙江省衢州市人民医院眼科中心，衢州 324000

子痫前期(preeclampsia，PE)是一种妊娠期特有的、累及全身系统的疾病，定义为既往血压正常的女性妊娠20周后发生的高血压和蛋白尿。世界范围内16%的孕产妇死亡可归因于高血压疾病，每年造成50万以上的胎儿和新生儿死亡和7万以上的孕产妇死亡[1]。PE可毫无预警地迅速恶化，与母亲和胎儿的不良结局息息相关。PE的病因和发病机制尚不清楚，但目前多数学者认为疾病最初是源于胎盘灌注减少，从而引起异常的血管重构和母体血管内皮功能障碍并累及全身各个器官[2-9]。眼睛是受PE影响的器官之一。眼底主要供血血管包括睫状后短动脉、后长动脉和视网膜中央动脉，PE引起上述动脉痉挛。随着病情发展，微小动脉长时间收缩痉挛致使动脉硬化，进而加重小动脉血流中断，最终发生视网膜缺氧缺血性坏死，严重者可引发视网膜脱离。国外研究称40%～100%的PE孕妇有眼底血管改变，并被用作终止妊娠的指标[10]。由于交感神经系统在PE中上调，眼底血管不受交感神经的支配，故而成为直接和客观评估妊娠期全身微血管变化的理想选择。正常妊娠过程中，眼底没有生理性且肉眼可见的变化，但是几乎所有的孕妇都有眼底血管的反应性变化，文献表明只有在PE或子痫发作时才会出现明显的变化[11]。

1 PE的眼底血管改变

30%～100%的PE患者伴有脉络膜缺血和视网膜循环障碍[12]。PE引起的眼底改变主要包括脉络膜血管网缺血、视网膜血管异常和浆液性视网膜脱离。

1.1 分期

临床上通常将PE眼底病变分为3期[13]。Ⅰ期：动脉痉挛期，视网膜小动脉痉挛、管径狭窄，可以是局限节段性，也可以是均一普遍性缩窄；Ⅱ期：动脉硬化期，动静脉比例可达1∶2乃至1∶4，眼底可见反光增强，交叉压迫现象；Ⅲ期：视网膜病变期，视网膜水肿、渗出并伴随火焰状出血，严重者可产生浆液性视网膜脱离。临床上可观察到的眼底改变多数已经进展到Ⅱ期，一旦眼底镜下观察到Ⅲ期视网膜病理改变，应尽快终止妊娠。

1.2 脉络膜血管

脉络膜主要是营养眼球和调节眼球血容量的血管网。脉络膜厚度对血压变化高度敏感，全身血流和灌注对其影响显著。妊娠期间血流动力学的变化可能导致妊娠相关的脉络膜层液体潴留，从而导致脉络膜厚度增加。但是PE常伴有全身血管痉挛，包括脉络膜血管痉挛，而脉络膜血管痉挛导致脉络膜血供相应减少，与健康孕妇相比，脉络膜可能会相应变薄。其次，PE患者血压升高，全身血管阻力增加，包括脉络膜血管阻力增加，这可能会减少血液流入脉络膜，导致脉络膜比健康孕妇更薄。视网膜的正常功能依赖于脉络膜正常的形态结构。一旦脉络膜缺血可引起视网膜色素上皮损伤，破坏血-视网膜外屏障后可导致蛋白质和液体渗漏至视网膜神经上皮层，导致视网膜渗出、水肿和脱离等病变。

1.3 视网膜血管

PE引起的视网膜病变与慢性高血压视网膜病变相似，最常见的视网膜异常是局灶性小动脉痉挛和变窄。研究发现视网膜微血管口径与高血压之间有很强的相关性[14-16]。Wong等[14]使用数字视网膜摄影和成像软件测量视网膜血管宽度，以客观地量化广泛的小动脉狭窄。在838名双眼视网膜血管图片测量中，他们发现血压升高与视网膜小动脉直径呈明显的负相关。平均动脉血压每升高10 mmHg，双眼小动脉直径平均值减少了4.0 μm。von Hanno等[15]和Lee等[17]也认为平均动脉血压是造成视网膜小动脉和小静脉直径变化的主要因素。这说明高血压引起的急性缺氧缺血对微循环和视网膜厚度有明显影响，并且微循环和视网膜厚度之间有相关性。

不仅如此，眼底血管改变的严重程度与高血压的严重程度成正相关，血压愈高，眼底改变愈明显，视网膜病变程度愈严重[18-19]。Kaliaperumal等[18]发现在重度子痫前期时舒张压与视网膜病变有显著正相关性。新加坡一项横断面研究表明妊娠期间平均动脉压每增加10 mmHg，视网膜小动脉口径就会显著减小[20]。

1.4 浆液性视网膜脱离

浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment，SRD)是PE的并发症之一，最早由von Graefe于1855年提出。1%的PE患者和大约10%的子痫患者会出现SRD。多数学者认为SRD可能是脉络膜缺血引起的。当脉络膜缺血造成视网膜色素上皮水肿坏死时，血-视网膜外屏障被破坏，使得脉络膜中的液体渗漏到视网膜下，形成浆液分离。关于PE患者的SRD描述多数是以病例报告形式报道[21-22]，Altalbishi等[21]不仅报告了1例局限性的SRD的孕妇，而且总结了PE患者继发SRD后的眼底变化。继发于PE的网脱患者视力预后通常良好，但视网膜外层和脉络膜层仍可能发生不可逆的组织损伤和坏死，所以及时诊断、及时干预非常重要。

上述PE患者的眼底改变通常是可逆的，终止妊娠或分娩后症状可以得到缓解和恢复，但临床上约1/3的患者有眼部后遗症[23-24]。因此，以视网膜为窗口，通过观察眼底血管结构变化评估疾病病程进展，为疾病的早期预防提供了良好的方向。

2 PE的眼底检查方法

PE患者的眼底检查方法多种多样，包括直接检眼镜检查、眼底照相法、荧光血管造影(fluorescein angiography，FFA)、吲哚菁绿造影(indocyanine green angiography，ICGA)、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)以及近几年流行的光学相干断层扫描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)。影像学方法的进步使得对PE孕产妇的评估更加详细准确。

2.1 直接、间接检眼镜

检眼镜可以非常方便直观地检查眼底，包括视乳头区、视网膜大血管及黄斑区的明显改变。但是检眼镜的检查结果为医生的主观判断，缺乏可靠性和可重复性。再者，眼底微血管结构的潜在变化无法通过检眼镜呈现[25-26]，对于观察疾病早期的视网膜变化没有太大意义。

2.2 眼底照相法

眼底照相是一种简单易行、准确率高的筛查PE的方法。此项检查方便快捷，对于孕妇筛查无任何风险。然而当患者出现肉眼可见的眼底改变时眼已经发生不可逆转的病理结构改变和功能丧失。争取能在临床体征和症状出现之前发现视网膜血管结构变化并且能够定量评估疾病严重程度成为当下我们临床医生需要努力的方向。

2.3 血管造影

FFA和ICGA在过去已经被用于评估PE患者怀孕期间的脉络膜功能[27-29]。Sathish等[30]记录了1例合并PE的SRD患者的荧光血管造影改变，显示其脉络膜毛细血管灌注延迟，出现非灌注区域和缓慢的荧光素渗漏。Hage等[31]报道了3例出现SRD的PE患者在吲哚菁绿血管造影下脉络膜缺血引起的视网膜下渗漏。以上研究均表明PE患者脉络膜血管壁严重受损。

虽然血管造影被认为是临床诊断的金标准，然而FFA和ICGA都是侵入性检查，造影剂可能导致流产、胎儿畸形等，所以在孕妇身上的应用受到限制。其次，和OCT/OCTA相比，血管造影不能多方位、立体地呈现脉络膜和视网膜各层次的血管。文献报道，在FFA中大约有2/3的视网膜毛细血管网不能显影，所以血管造影在PE患者的临床应用少之又少。

2.4 光学相干断层扫描

OCT是进行眼底视网膜断层分析的重要检查技术，具有精确度高、无创性、可动态连续断层分析等优点。国外学者使用OCT对PE孕妇进行相关的研究，主要用于视网膜结构的定量和定性分析，分别对黄斑厚度、脉络膜厚度和视网膜神经纤维厚度(RNFL)进行了分析，但仍存在分歧。

2.4.1 黄斑厚度与视网膜神经纤维层(RNFL)厚度 Demir和Cankaya等[32-33]发现健康孕妇孕中晚期的视网膜厚度和黄斑总体积显著增加。但是在一项横断面病例对照研究中，Atas等[34]对27名轻度PE孕妇、25名健康孕妇和26名健康非妊娠女性进行比较，发现轻度子痫前期孕妇组和正常孕妇组的RNFL厚度都明显大于健康非妊娠组，但两组比较差异均没有统计学意义。Neudorfer等[35]称子痫前期患者的平均视盘周围RNFL厚度较厚。他们推测，子痫前期患者的RNFL增厚可能是中枢神经系统也参与了其病理生理变化。最新研究[36]表明PE组和健康孕妇组的视盘周围RNFL厚度均高于对照组。

黄斑厚度和RNFL厚度的增加可能是由于妊娠相关的液体在视网膜组织中滞留，但是另一部分学者认为PE全身急性重度缺氧损伤也可能引起微循环改变，导致视网膜厚度降低。研究表明在PE发展过程中视网膜小动脉痉挛并缺血缺氧，可造成RNFL的永久性减少[37-38]。Kara等[39]称虽然妊娠期间血流增加、动脉顺应性增强和总血管阻力降低可能导致RNFL厚度增加，但是数据表明PE患者的RNFL厚度仍然较正常孕妇组低。Arab等[40]发现患有严重子痫前期或子痫的孕妇，其视盘周围平均RNFL厚度降低最多。因此，可以推断PE血压升高对视网膜的微观结构有着不可逆的损害，导致RNFL萎缩，但却没有明显宏观的临床症状。

2.4.2 脉络膜厚度 PE引发的脉络膜缺血一般先于视网膜微血管异常，OCT改进了脉络膜的可视化程度，有利于临床医生在活体条件下观察脉络膜血管结构，并可对脉络膜厚度进行定量测量。一项纳入1227名孕妇的荟萃分析显示，正常妊娠组的脉络膜厚度值明显高于非妊娠组。我们推测这可能与妊娠本身循环血量增加或是孕期激素水平变化相关。Atas、Sayin和Duru等[34，41-42]研究比较了PE孕妇和健康孕妇OCT的脉络膜厚度，几项研究均显示PE孕妇的脉络膜相比健康孕妇更薄。这也与我们上述脉络膜血管变化的病理生理学特点是符合的。PE组脉络膜毛细血管血流面积低于健康孕妇可能与脉络膜过度灌注导致血管源性组织水肿有关，也可能是胎盘被侵袭后血管痉挛导致，但是尚需证实。

然而Kim等[43]和Benfica等[22]发现PE患者的脉络膜明显厚于未怀孕和健康的孕妇，且重度PE患者脉络膜厚度测量值最高。考虑到两项研究对象均只筛选了临产前重度PE患者，如果血管剧烈收缩，全身微血管缺血缺氧进而导致脉络膜通透性的增加就可以解释相应的变化。因此，PE与健康孕妇的脉络膜厚度是否存在显著性差异尚需进一步研究证实。

2.5 光学相干断层扫描血管成像

OCTA是一种新型的、高分辨的血管成像技术，可以实时、立体地显示视网膜和脉络膜血管结构和功能信息等。PE是一种急性血流动力学改变，在妊娠的不同时期均可能影响视网膜血管结构。OCTA可以对视网膜进行不同层次的分割，包括视网膜浅层血管、深层血管及脉络膜血管网等，并且可以通过外用软件对血管微观结构进行定量分析，有利于我们了解PE不同时期不同层次的视网膜血管受损情况。

迄今为止，应用OCTA定量分析PE眼底血管改变的报道相对较少。国外学者主要运用OCTA对黄斑无血管区(FAZ)、视神经周围血流面积、视网膜黄斑中心凹浅层血管密度(superficial foveal density，SFD)和深层血管密度(deep foveal density，DFD)进行测量。Saito等[44]最早将OCTA运用在观察PE患者身上，清楚地显示脉络膜毛细血管的缺血性改变。Ciloglu等[36]纳入共98例孕妇，包括先兆子痫组55例，健康孕妇组43例，其研究数据表明PE患者的SFD和DFD较正常孕妇均降低，且DCP比SCP降低得更多，FAZ无显著差异。但是Urfalioglu等[45]发现PE患者SFD和DFD较正常孕妇无显著性差异，而视神经周围血管面积较对照组显著减少，反映了PE患者视神经周围的实质性血流缺乏。这可能与过度灌注损伤引起的低灌注或血管收缩机制有关。他们认为视神经周围血液循环的自我调节能力较视网膜血管弱，对系统性血压波动的影响反应更剧烈，所以才会得出上述结果。由于上述研究的样本量限制，而且纳入患者的标准均未有肉眼可见的视网膜病变，关于SFD、DFD和FAZ大小是否会随着病情的严重程度而变化，结果仍有待进一步证实。

运用OCTA定量分析FAZ的方法包括全自动测量、半自动测量和人工测量。关于自动或半自动测量是否与手动分割获得的测量数据一致存在着不同的观点。Magrath等[46]报告说，使用AngioVue OCT-A系统时，半自动测量和手动测量差异无统计学意义。最新一项研究分别从重复性、可靠性比较了3种测量方法，结果发现手动区域分割较半自动测量和自动测量有较好的重复性，3种区域测量方法均具有良好的可靠性[47]，所以临床中在使用不同机器时可以择优选择测量方法以减小临床结果的误差。

3 未来展望

定量分析眼底微血管结构已经成为一种方便可行的技术。PE患者的OCTA研究如今还不够全面，如果患者血压变化程度和量化的血管数值存在一定的相关性，是否能给未来PE临床风险分期带来更精确、统一的标准，这需要我们进一步探索。

PE是眼科长期并发症的一个重要危险因素。PE发作的严重程度与未来眼科疾病的患病率呈正相关，同时怀孕期间患高血压的妇女在以后的生活中易患糖尿病视网膜病变[48-49]。早期诊断和干预PE的病程进展对于改善孕妇和胎儿预后具有重要意义。所以，研究PE患者早期眼底微血管结构的改变，不仅有助于改善妊娠结局，同时也可尽早发现孕产妇眼底疾病，为临床治疗提供更多参考依据。