抗PD-1/PD-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展*

万宝玉， 邓鹏裔， 王 朋， 田金玲， 胡 涛， 严 凯， 代文莉

三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院核医学科，宜昌市核医学分子影像重点实验室，宜昌 443003

PD-1是程序性细胞死亡受体1，也称CD279(分化簇279)，是重要的免疫抑制分子，表达于多种免疫细胞，如：单核细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、抗原呈递细胞[1-2]。PD-L1是PD-1的配体，PD-L1在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、胰岛细胞及多种肿瘤细胞上广泛表达[1]。在病理情况下，肿瘤抗原刺激免疫细胞表达PD-1，肿瘤细胞上的PD-L1与免疫细胞上的PD-1结合，抑制免疫系统(主要是T细胞)的功能，机体的抗肿瘤免疫功能减弱，导致肿瘤免疫逃逸的发生，促进肿瘤细胞增殖和肿瘤进展[3]。多项研究表明：PD-L1在肿瘤细胞中的表达情况与肿瘤的分期、复发、转移、浸润及预后相关，PD-L1在肿瘤细胞上表达水平越高，预后越差[4-5]。抗PD-1/PD-L1单抗药物可阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞的功能，导致免疫应答上调，达到抗肿瘤的目的[6]。截止目前，FDA批准上市的抗PD-1/PD-L1单抗药物共有6种[7]，见表1。这些药物在多种肿瘤上取得了显著的疗效，与此同时，抗PD-1/PD-L1单抗药物会给全身器官带来不同程度的免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)，常见于皮肤、肝脏、肺、胃肠道、内分泌系统、肾脏、心脏、神经系统等。与其他irAEs不同，内分泌系统的紊乱往往是不可逆转的，需要终生服用药物，甚至会导致死亡。甲状腺是最常受PD-1/PD-L1单抗药物治疗影响的内分泌器官[8]，甲状腺不良反应包括：甲状腺炎、甲减、甲亢。本文主要就抗PD-1/PD-L1单抗药物带来的甲状腺不良反应的发生率、发生机制、处理措施及预后作一综述。

表1 FDA批准的PD-1/PD-L1单抗药物[7]Table 1 PD-1/PD-L1 inhibitors approved by FDA[7]

1 甲状腺不良反应的临床特点

1.1 甲状腺不良反应的发生率

抗PD-1/PD-L1单抗药物具有较高的甲状腺不良反应发生率，甲状腺功能减退是最常见的事件，PD-L1单抗引起的甲状腺不良反应的发生率较PD-1单抗少[9]。一项Meta分析总结了各种药物导致甲状腺不良反应的平均发生率，见表2。该项Meta分析总结出：PD-1/PD-L1单抗药物联合治疗导致甲状腺不良反应发生率更高，甲状腺功能减退平均发生率为10%～16.4%，甲状腺功能亢进平均发生率为9%～10.4%[10]。另一项Meta分析也得出相同的结论，PD-1单抗致甲亢的风险比PD-L1单抗更大，并且Pembrolizumab比Nivolumab更易导致甲亢(发生率分别为3.8%和2.5%)；在免疫抑制剂联合治疗的患者中，甲状腺不良反应发生率较单药治疗高[11]。各种药物应用于不同肿瘤导致甲状腺不良反应的发生率及患者的预后有较大差异[12-31]，见表3。各种甲状腺不良反应发生率最高情况和最低情况见表4。

表4 各种甲状腺不良反应的发生情况Table 4 The occurrence of various thyroid adverse events

表3 各种药物在治疗不同肿瘤中引起甲状腺不良反应的特征Table 3 Characteristics of thyroid adverse events induced by various drugs in different tumors

表2 各种药物致甲状腺不良反应的平均发生率[10]Table 2 The average incidence of thyroid adverse events induced by PD-1/PD-L1 inhibitors[10]

1.2 甲状腺不良反应的发生机制

抗PD-1/PD-L1单抗药物引起甲状腺不良反应的机制有待进一步研究，甲亢、甲减是原发于抗PD-1/PD-L1单抗药物还是继发于甲状腺炎尚不明确。一项单中心回顾性队列研究表明：甲状腺不良反应发生率可能与T细胞、NK细胞、单核细胞的数量和功能呈正相关。这项研究分析了93例晚期癌症患者，这些患者至少接受过一次Pembrolizumab治疗。研究发现，出现甲状腺不良反应的患者外周血中T细胞、CD56+、CD16+自然杀伤细胞增多，中间型CD14+、CD16+单核细胞表面表达的HLA-DR升高，产生过强的免疫反应[32]。由于PD-1/PD-L1单抗药物刺激机体恢复以前被抑制的免疫细胞，产生过强的免疫应答[6，32]，而正常甲状腺组织也表达PD-L1和PD-L2[33]，过强的免疫系统攻击正常的甲状腺组织，导致甲状腺滤泡破坏而出现甲状腺炎症状，血液中的甲状腺激素先增多后减少，先出现短暂的甲亢，随后出现持续的甲减[34]，但目前尚不能区分三种甲状腺不良反应是独立发生的，还是连续发生的。

1.3 甲状腺不良反应的危险因素

基线甲状腺功能障碍的患者较基线甲状腺功能正常的患者发生甲状腺不良反应的可能性大，若患者在PD-1单抗治疗前患有甲状腺慢性炎症，特别是桥本甲状腺炎，会导致滤泡上皮细胞的PD-L1高表达，使PD-1/PD-L1单抗药物治疗后更易发生甲状腺不良反应[6]。Cortellini等[35]认为较高的体重指数(BMI)也是甲状腺不良事件的危险因素，较BMI正常的患者更易发生irAEs。

1.4 甲状腺不良反应的临床症状及分级

甲状腺不良反应的临床症状通常是非特异性的。甲状腺炎可出现咽喉痛、心动过速、心悸，最初表现为甲状腺机能亢进，随着甲状腺激素储备的减少，出现一段时期的甲状腺功能正常，随后出现甲状腺功能减退[36]。甲亢发生率明显低于甲减[11]，甲亢主要以代谢率增高和交感神经兴奋性增强为主；甲减的症状主要以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，重症甲减患者可发生罕见的黏液性水肿昏迷[37]、肌炎[38]等。

甲状腺不良反应的严重程度按照美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》V5.0(Common terminology criteria for adverse events V5.0，CTCAE V5.0)进行分级，Ⅰ级：无症状，仅为临床或诊断所见，无需治疗；Ⅱ级：有症状，需要甲状腺抑制治疗(甲状腺功能亢进症)或甲状腺激素替代治疗(甲状腺功能减退)，借助于工具的日常生活活动受限；Ⅲ级：严重，自理性日常生活活动受限，需要住院治疗；Ⅳ级：危及生命，需要紧急治疗。抗PD-1和PD-L1单抗诱发的甲状腺不良事件大多数为Ⅰ级或Ⅱ级，而Ⅲ级和Ⅳ级的病例少见[39]，Ⅴ级病例更少见。

2 甲状腺不良反应的管理

2.1 甲状腺不良反应的监测

发生甲状腺不良反应的时间范围非常大，从治疗开始后1 d到3个月不等，甚至在停止治疗后也会出现[36]，Byun等[9]建议无甲状腺不良反应症状的患者从开始治疗及治疗结束后都应定期复查甲状腺功能。出现症状的患者辅助检查包括：甲状腺功能、放射性核素甲状腺显像、甲状腺超声检查、甲状腺自身抗体(甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb、甲状腺球蛋白抗体TgAb、促甲状腺受体抗体TRAb)[36]。甲状腺不良反应的发生可致血液中TPOAb、TgAb的浓度升高，TPOAb、TgAb的浓度可监测是否出现了甲状腺不良反应及预测甲状腺不良反应的严重程度[40-41]。Osorio等[41]研究发现：PD-1单抗治疗后出现甲状腺功能障碍的大多数患者存在抗甲状腺抗体(P<0.01)。TRAb的浓度及放射性核素甲状腺显像可用于区分Graves病和甲状腺炎，TRAb浓度升高或放射性核素摄取增加考虑Graves病，而摄取降低则考虑甲状腺炎。

2.2 甲状腺不良反应的处理

甲状腺不良反应分级不同，处理方式亦不同，①轻度不良反应(Ⅰ级)：继续使用免疫抑制剂，无症状无需用药，密切随访并监测甲状腺功能，4～6周为宜；②中等不良反应(Ⅱ级)：暂不停免疫抑制剂治疗，有明显症状时口服左旋甲状腺素(甲减)或抗甲状腺药物(甲亢)，可能需要口服或静脉注射类固醇；③严重/危及生命的不良反应(Ⅲ～Ⅴ级)：停止免疫抑制剂治疗，需要紧急静脉使用高剂量的类固醇，早期转诊到内分泌科治疗[7，42]。另有文献表明：由甲状腺炎引起的甲亢持续时间通常很短，不需要额外的治疗(抗甲状腺药物：甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶)[10]。

3 甲状腺不良反应与总体预后的相关性

PD-1/PD-L1单抗治疗后出现甲状腺不良反应患者总体预后(包括：PFS、OS、ORR、死亡率)要好于未出现不良反应患者的总体预后，并且出现低级别甲状腺不良反应患者的总体预后要好于出现高级别甲状腺不良反应的患者[40，43-46]。Sato等[44]开展了一项前瞻性、观察性队列研究，纳入了38例晚期NSCLC患者并接受Nivolumab治疗，结果显示：出现不良反应患者的ORR明显高于没有出现不良反应的患者(P<0.01)，PFS也高于没有出现不良反应患者。Kotwal等[40]的研究发现：发生甲状腺irAEs的患者总体生存时间更长(P=0.027)，并且死亡率更低(P=0.034)。一项Meta分析纳入了30项研究，包含接受免疫抑制剂治疗的4971名患者，治疗后发生irAEs的患者的OS和PFS优于未发生irAEs的患者(P<0.01)，内分泌性irAEs、低级别irAEs的发生与良好的OS、PFS显著相关[46]。

4 结语

PD-1/PD-L1单抗在肿瘤中的应用越来越广泛，其导致的甲状腺不良反应也时常发生，甲状腺不良反应的发生机制尚未完全阐明，但已有文献显示：出现低级别的甲状腺不良反应者较高级别甲状腺不良反应者总体预后更好。临床工作中，早期识别甲状腺不良反应的症状和体征，对高级别甲状腺不良反应迅速进行干预，并预防低级别甲状腺不良反应发展为高级别甲状腺不良反应，可能会更好地改善患者的预后。