耐药性淋病奈瑟菌治疗研究进展*

陈 辉，宁志丰

(1.湖北省疾病预防控制中心传染病所，湖北 武汉 430070；2.湖北科技学院基础医学院)

淋病奈瑟菌是一种革兰氏阴性双球菌，可引起性传播感染(STI)淋病。据世界卫生组织(WHO)估计，在每年新发的3.76亿例可治疗的性传播疾病(衣原体、淋病、梅毒和滴虫病)中，淋病病例占其中8700万[1]。淋病奈瑟菌最常在生殖器粘膜上定植，但也可在眼、鼻咽和肛门黏膜上定植。

因人体不存在能够对抗淋病奈瑟菌感染的天然免疫力，个体在一生中可以多次感染，而迄今为止还没有开发出针对该疾病的成功的治疗策略[2]。而耐药菌群的产生对于传统抗生素治疗为主的治疗策略提出严峻的挑战，因此，新型抗生素和新治疗策略的研究被迫切需要。

1 淋病奈瑟菌致病机制

从感染的宿主传染给未感染的宿主后，淋病奈瑟菌粘附在上皮细胞的顶端。最开始的附着是由IV型纤毛(tfp)启动的，它与宿主细胞表面受体CD46或补体受体3(CR3)结合[3]。体外研究表明，tfp的抗原变异影响了菌毛介导的对人体组织的粘附和DNA转化效率，并改变了菌落形态[4]。为了促进进一步附着，Opa蛋白可以产生构象转变，粘附在癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM)受体上，但有些变构体可以与宿主细胞上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)结合。附着也是由淋病奈瑟菌脂多糖(LOS)介导的，淋病奈瑟菌LOS在HepG2细胞[5]、人精子细胞[6]和上皮细胞[7]上特异性地与宿主去唾液酸糖蛋白受体结合。粘附后，淋病奈瑟菌复制形成微菌落和生物膜，有些细菌可以通过胞吞作用侵入上皮细胞[8]。在感染过程中，淋病奈瑟菌在细胞生长过程中释放出细菌LOS、肽聚糖(PG)和外膜囊泡，激活上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞上的两种模式识别受体——Toll样受体(TLR)和NOD样受体[9]。淋病奈瑟菌也会释放出1,7-二磷酸庚糖，这是庚糖结合成LOS的前体，它能激活TNF受体因子相关作用，并以TIF蛋白A(TIFA)依赖性免疫发挥作用。而TIFA、NOD和TLR信号通路的激活会激活炎症转录因子，进一步促进炎症细胞因子和趋化因子(如IL-6、IL-8、CXCL3、CXCL10和TNF-α)的释放[10]。在这些信号的作用下，大量的多形核白细胞(PMNs)迁移到感染部位，并识别和吞噬淋病奈瑟菌。同时由于淋病奈瑟菌可以在PMNs内存活和复制，大量PMNs的涌入形成了可观察到的脓性渗出物，促进了传播并引发各自感染症状。

2 淋病奈瑟菌传统抗生素治疗与耐药性产生

所有的淋病奈瑟菌感染都要用抗生素治疗，根据感染的部位不同会采取不同的治疗方案。虽然，头孢曲松或头孢克肟与阿奇霉素联用已被证明是治疗淋病的有效方法[11]，但最近的研究[12]结果表明，淋病菌对二连疗法的敏感性下降，从而引起人们对淋病治疗方案受限的担忧。英国公共卫生署下实验室最早报告了对头孢曲松和阿奇霉素联合治疗产生耐药的淋病奈瑟菌菌株，其中头孢曲松分离株的最低抑菌浓度(MIC)为0.5mg/L，阿奇霉素MIC为>256mg/L，这说明此菌株高水平阿奇霉素耐药(HL-AziR)[13]。

而且令人担忧的是，淋病奈瑟菌的耐药性已经上升到现在还没有发现任何已知的抗生素类别的有效性。而因为患者往往需要延长住院时间，耐药性淋病奈瑟菌感染的医疗保健治疗费用高于普通感染。

3 新型抗生素的研发

由于淋病奈瑟菌已经出现了对现有抗生素的耐药性，因此，新治疗方案的开发是非常重要的。目前，临床上有不少接近开发完成的抗生素用于治疗淋病，其中包括索利霉素、Zolifodacin和Gepotidacin[14]。

索利霉素是一种新型广谱大环内酯类抗生素，在治疗淋病方面仍在进行科学的试验和开发。这种抗生素对大多数淋病奈瑟菌分离株有极强的活性，如耐药性较强的H041和F89菌株。2012—2013年期间，美国开展了索利霉素治疗泌尿生殖道淋病的非比较性Ⅱ期临床试验并成功治愈感染病例[15]。然而，报告中提到部分参与者产生并发症，但并未阻止参与者接受继续治疗。此外，索利霉素与头孢曲松为基础的标准治疗方案相比，未能表现出非劣势幅度[16]。因此，索利霉素治疗淋病奈瑟菌的临床试验已经暂停。

Zolifodacin是一种拓扑异构酶抑制剂，通过积累双链裂解导致裂解的共价DNA回旋酶复合物与断裂的DNA双链停滞，从而抑制细菌DNA生物合成。Zolifodacin用于治疗各种细菌，如非复杂性淋病奈瑟菌感染。由于其作用机制与氟喹诺酮类药物不同，可以认为Zolifodacin能够治疗对氟喹诺酮类药物有抗药性的感染。Ⅰ期临床试验结果显示，正常成年男性对单次量的Zolifodacin耐受性良好，所有不良反应均不严重，因此，该研究进入Ⅱ期临床试验[16]。在Ⅱ期研究中，Zolifodacin在180名淋病受试者中进行了安全性和微生物治愈的测试，结果显示Zolifodacin总体耐受性良好。

Gepotidacin是一种新型的三氮乙酰萘拓扑异构酶抑制剂抗生素。由于其针对gyrA和parC基因，因此，具有抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的独特潜力[17]。Gepotidacin对25株淋病奈瑟菌的MIC50和MIC90分别为0.12和0.25mg/L，其中包括5株耐环丙沙星菌株。协同研究还发现，当Gepotidacin与阿奇霉素、左氧氟沙星、四环素、头孢曲松联合使用时，没有出现拮抗作用，而Gepotidacin与莫西沙星联合使用则有协同作用。Gepotidacin也进行了Ⅱ期研究，结果显示，口服Gepotidacin治疗非复杂性泌尿生殖道淋病奈瑟菌感染的成功率为95%[18]。

除上述药物以外，SMT-571等药物也已经进入临床试验阶段[19]。尽管抗生素类药物有着良好的应用前景，其仍有部分难以克服的缺陷。首先，由于部分药物在泌尿生殖系统中的药物浓度和稳定性难以保持，使得候选治疗药物减少。另有研究[20]表明，口咽部抗生素治疗因无法在相应位置达到足够的药物浓度，而有着相较其他感染部位更高的失败率。Chow等[21]几项研究探讨了抗菌漱口水治疗口咽部淋病的效果，但由于治疗失败率高而终止，说明要想口服治疗口咽部的淋病奈瑟菌，必须克服感染部位低药物浓度的障碍。而这种抗生素的使用限制使得研究者开始寻求新的治疗策略。

4 抗毒力策略靶向药物的研发

除新型抗生素的研发以外，另一种新兴的针对淋病奈瑟菌的治疗方案研究同样正在进行。这就是抗毒力疗法(AVTs)，这种治疗方案中的药物主要针对病毒的毒力作用途径，而非病毒生长途径进行选择性阻断。针对病原菌特性定制的AVT，可以减少对周围共生菌群的选择压力，使共生菌群保持完整，从而减少二次感染的发生。在淋病奈瑟菌感染的情况下，有研究表明保留阴道微生物菌群也可以减低淋病奈瑟菌的二次感染的风险[22]。按针对靶点来分类，AVT药物可以分为以下五类：抗细菌细胞壁类、抗厌氧生存类、抗外排泵类、抗蛋白折叠类与抗黏附与入侵类。根据AVT的作用方式，部分AVT的特性与抗生素非常相似，而有些AVT则作为抗生素治疗的辅助药物[23]。与抗生素相比，AVT的其中一项优势是可以作为预防用药。一些将AVT作为预防用药的研究表明，AVT能够有效抑制无症状感染者的疾病传播。而给药方式上，AVT主要通过口服，或卫生产品(如商用阴道杀菌剂)直接局部使用，因此，女性可以得到更好保护效果。并且除了可以消除淋病奈瑟菌，一些AVT还有抗病毒和抗衣原体特性[24]。目前多数药物均处于临床前研究阶段，对于全新药物而言，从研发到上市可能会同抗生素药物一样，需要长达10～15年的时间[25]。

5 结 语

由于抗生素抗药性菌株不断增加，淋病奈瑟菌已被证明对所有类别的单一用药方案产生抗药性，而二联疗法有效性也正在降低，这使得淋病成为一个全球性的公共卫生问题。目前有许多针对淋病奈瑟菌的诊疗结合的研究的方案正在进行，包括新型抗生素、疫苗、新型研究工具、诊断工具、抗生素的再利用(光谱霉素、庆大霉素、磷霉素和厄他培南)[26]，以及遏制感染蔓延的预防措施。此外，一些非常规方法的应用也可能有助于最大限度地减少和消除耐药菌株的传播。这些研究也将能够加强全球范围内与淋病奈瑟菌感染有关的公共卫生监测管理并改善患者的健康水平。因此，基于当前淋病奈瑟菌的治疗方案与研究进展，我们当前应当重点推进新型抗生素的临床试验研究与应用，并加强抗毒力策略靶向药物的研发。