阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与心血管疾病炎症反应的研究进展

王聪，康品方，唐碧

1 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)特点为睡眠时反复出现上气道塌陷，导致血气交换受损，即间歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH)、高碳酸血症、氧化应激增加和全身炎症[1]。动物模型和临床研究的一致证据表明，OSAS导致炎症、自主神经、血管和心脏功能障碍[2]，使心血管系统暴露在间歇性缺氧、氧化应激、全身炎症、过度胸腔负压、交感神经过度激活及血压升高的状态下[3]。IH产生氧自由基，细胞核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)在炎症级联反应中被激活，炎症细胞因子和粘附分子的转录被触发。活化的血小板和白细胞分泌活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)、促炎细胞因子和粘附分子，导致内皮功能障碍，从而引发心血管疾病[4]。

2 心血管疾病中的炎症反应

某些类型的心血管疾病(如动脉粥样硬化、代谢性心肌病等)与慢性低度炎症相关，炎症促进心室不良重构，并参与疾病进展。一些炎症介质，包括TNF-α、IL- 1β和IL-6，参与心肌缺血和再灌注心脏损伤、败血症、病毒性心肌炎和移植排斥反应。炎症反应的成分一旦被激活，会对心脏产生严重影响[5]。炎症和动脉粥样硬化之间的关系可能更为复杂，炎症级联反应和免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞的募集最终导致斑块的形成和发展[6]。此外，细胞因子、趋化因子、细胞粘附分子及促炎细胞表面受体相互作用也在炎症反应的启动和延续中发挥着重要作用。在缺血性心脏病和心肌病的高度炎症、高氧化应激环境中，正常抑制酶途径无法充分平衡，NO与超氧离子相互作用，形成ROS[7]。ROS和促炎细胞因子参与缺血再灌注损伤、心肌炎、脓毒症和移植排斥反应后的心肌炎症[8]。炎症反应激活后，通过上调细胞保护过程，给心室重构的修复期带来负面影响[9-10]，不充分或过度的炎症反应可能导致不适当的细胞修复、组织损伤和功能障碍，使心脏功能受损[11]。

3 OSAS和炎症反应

OSAS与心血管疾病之间存在相关的危险因素[12]。OSAS患者血浆中炎性细胞因子明显升高，持续气道正压(impact of continuous positive airway pressure ,CPAP)治疗后炎性细胞因子水平明显降低[13-14]。由此可见，炎性细胞因子与OSAS的病理生理过程相关。OSAS导致心血管损伤的可能机制在于：IH激活交感神经，增加ROS生成，促进氧化应激，诱导血管炎症，引起内皮功能障碍，进而导致心血管疾病及其他脏器损害[15]。本文就几个敏感的转录因子和内皮功能损害在OSAS和心血管疾病炎症反应中的运行机制作一概述。

3.1 NF-κB NF-κB是一种蛋白质复合物，几乎存在于所有动物细胞中，在炎症、自身免疫性疾病、病毒感染中发挥重要作用。NF-κB由5个成员构成，通常有p105/p50(NF-κB1)和p100/p52(NF-κB2)，以非活性状态存在于细胞中。在OSAS间歇缺氧的过程中，被激活的NF-κB炎症通路可能是心血管疾病的重要发病机制之一。Song等[16]研究结果发现慢性间歇低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)暴露激活了主动脉中的NF-κB，并诱导了主动脉和心脏中内皮特异性和NF-κB依赖性基因，E-选择素和血管细胞粘附分子(VCAM)的表达，内皮固有的NF-κB信号传导可能在CIH诱导的动脉粥样硬化中起关键作用。Wen等[17]实验结果显示，血浆中增殖诱导配体(A proliferation-inducing ligand，APRIL)水平与OSAS的发生及其严重程度显著相关。APRIL可能是OSAS患者炎症和NF-κB依赖性炎症通路激活的阳性诊断价值的血浆生物标志物，并且验证了NF-κB炎症通路使单核趋势蛋白-1(mononuclear trend protein-1，MCP-1)和L-选择素激活，然后引起炎症反应。Recoquillon等[18]发现OSAS患者的内皮细胞ROS增加，p65-NF-κB激活，炎症细胞因子释放，如IL-6。

3.2 HIF-1 低氧诱导因子—1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是检测和适应细胞氧水平的中枢调节因子，转录激活调节氧稳态和代谢激活的基因[19]。HIF-1是一种异源二聚体，由HIF-1β和HIF-1α两个亚基构成，HIF-1α受缺氧信号的调控，是HIF-1的活性亚基；HIF-1β亚基又称芳香烃受体核转运子，在细胞内稳定表达，起结构性作用。在颈动脉体中，间歇性缺氧诱导ROS的形成和细胞内Ca2+水平的升高，驱动HIF-1表达增加和HIF-2水平降低，近而驱动脑后皮层、脑干和肾上腺髓质中ROS水平持续升高，是高血压和呼吸疾病发展的重要原因[20]。在缺氧条件下，HIF-1介导NLRP3炎性小体的表达，还可以促进白细胞介素-1β的分泌。体内抑制NLRP3或HIF-1α可减轻炎症小体活化并缩短血栓形成[21]。HIF-1和内皮素-1(endothelin-1，ET-1)参与了缺血引起的动脉高血压和心肌梗死，Gras等实验结果表明ET-1可能通过HIF-1依赖性激活NF-kB的途径，参与OSAS相关IH诱导的血管炎症重构[22]。Kaczmarek等人发现，IH增加了人冠状动脉内皮细胞中HIF-1α的表达[23]。HIF-1和NF-κB被认为是参与IH反应和调节适应或炎症通路的主要因素，导致心脏功能障碍[24]。NF-κB可以激活动脉粥样硬化部位的HIF-1α，HIF-1α通过诱导糖酵解酶诱导内皮细胞(EC)过度增殖和炎症，促进这些部位的动脉粥样硬化[25]。HIF-1和NF-κB既可以相互独立又可以相互作用，也可以在OSAS中共同引起心肌细胞内炎症反应，最终导致心血管疾病的发生。

3.3 内皮功能障碍 内皮功能障碍被认为是氧化应激、炎症基因激活和细胞因子级联作用及内皮修复机制受损的结果。内皮功能障碍是血管发病机制研究的重要对象，也是评估OSAS心血管后遗症临床试验的中介指标。阻塞性睡眠呼吸暂停可能导致内皮功能障碍，这在未确定血管疾病的受试者中仍可能逆转[26]。OSAS，特别是中重度OSAS，与内皮功能受损、动脉僵硬度增加和血清炎症标志物水平升高显著相关[27]。OSAS相关的IHR可通过促进氧化应激和血管炎症导致内皮功能障碍。OSAS对心血管系统虽有多种负面影响，但并非所有OSAS患者都有心血管并发症。例如内皮祖细胞可维持和改善内皮功能，可能在保护心血管系统中发挥重要作用。此外，内皮祖细胞还能促进人冠状动脉循环的侧枝发育。因此，在一些OSAS患者中，适应性机制的激活可能通过祖细胞的募集和冠状动脉侧枝的形成来保护心血管系统[28]。经CPAP治疗3个月以上的OSAS患者内皮功能明显好转，而未使用CPAP治疗的患者或使用CPAP治疗时间较短的患者内皮功能并未改善[29]。

3.4 其他 IH也可以激活其他炎症转录因子，如由蛋白c-fos和c-Jun构成的激活蛋白-1(AP-1)。AP-1可激活儿荼酚胺，引起血管内皮损伤，最终导致动脉粥样硬化、心律失常等心血管疾病。HIF-1α、NF-κB、IL-6和MMP-2表达水平升高，会导致心脏炎症、凋亡和纤维化的发生，对左室功能产生不利影响[30]。此外，Wang等[31]发现，OSAS患者血浆中IL-6和内皮损伤标志物(VEGF)显著上调，随着血浆促炎细胞因子的增加，T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3 (Tim-3)的表达明显降低，IH通过NF-κB依赖途径诱导THP-1细胞过度激活被Tim-3信号抑制。在THP-1细胞中敲除Tim-3基因增强了细胞因子的产生和细胞内炎症分子对IH的反应。Tim-3信号通路可能是一种新的、潜在的治疗慢性炎症的途径，减缓心血管和其他并发症的发生。

4 展望

综上所述，炎症反应在睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)的心血管疾病发病机制中发挥了重要作用。IH激活的转录因子(NF-kB、HIF-1α、AP-1等)和炎症介质(TNF-α、IL-6等)使整个炎症反应过程呈现级联放大效应和炎性瀑布效应，最终导致心血管内皮细胞的损伤，从而引起心血管系统病理生理的改变。具体机制复杂，尚不完全清晰。