CD147相关复合物在肿瘤功能中的研究进展

刘 静，徐冰红，王 丽，焦文豪，张 维，董敏敏，严汉池

（天津大学生命科学学院，天津 300072）

CD147也称为Basigin或细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（EMMPRIN），编码基因位于19号染色体19p13.3上，属于免疫球蛋白超家族（IgSF）的Ⅰ型整合跨膜糖蛋白。CD147由信号肽、细胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成。在胞外域中有2个免疫球蛋白结构域（Ig1，Ig2），其中包含3个天冬氨酸糖基化位点（N44、N152、N186），在不同组织内CD147的糖基化程度有所不同。CD147的跨膜域高度保守并且存在谷氨酸残基，可以帮助CD147锚定在膜上并且参与质膜内的蛋白质相互作用［1］。另外，在许多细胞类型中还存在可溶性CD147，其可能通过2种方式产生：①通过囊泡脱落产生全长可溶性CD147［2］；②通过蛋白水解切割产生缺少跨膜或胞内结构域的CD147。研究表明，金属蛋白酶-10（ADAM-10）［3］和金属蛋白酶-12（ADAM-12）［4］可以介导CD147的蛋白水解切割过程。CD147在多种组织和细胞中均有表达，在精子生成、胚胎发育、神经网络形成、伤口愈合、营养物质转移、炎症、微生物病理学等过程中起重要作用［1］。CD147在恶性肿瘤中高度表达，能够与多种蛋白发生分子间相互作用来介导肿瘤侵袭转移、血管生成、能量代谢和化学抗性。本研究主要对CD147复合物在肿瘤发展中的作用以及CD147在肿瘤治疗方面的潜在用途进行综述，为靶向CD147复合物来治疗肿瘤的药物设计提供参考。

1 CD147在肿瘤中的功能

1.1 CD147调节肿瘤细胞的侵袭和转移

CD147在促进肿瘤的侵袭和转移中起关键作用，主要因为CD147能够触发其周围的成纤维细胞和肿瘤细胞本身产生和释放基质金属蛋白酶（MMPs）。MMPs能够促进细胞外基质和基底膜的降解和重塑，从而导致肿瘤的侵袭和转移。目前，已经证明CD147与可溶型MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-11和膜结合型MT1-MMP、MT2-MMP的表达和活性相关，并且CD147的细胞外N端区域对MMPs的激活至关重要［5］。CD147可以与MMPs结合，使其富集在肿瘤细胞膜上，增强其对肿瘤细胞周围基质的降解。另外，细胞外的Cu2+可以与CD147的胞外近膜区域结合来介导CD147的自缔合，进而激活PI3K/Akt途径的信号传导来刺激MMP-2和MMP-14的表达，促进肝癌细胞的侵袭和转移［6］。CD147与CD73的相互作用会刺激邻近的成纤维细胞产生MMP-2，对上皮样肉瘤细胞的侵袭和转移起到促进作用［7］。CD147与膜联蛋白II（AnxA2）的相互作用会影响携带CD147的膜微泡的脱落，从而调节成纤维细胞产生MMP-2的能力，影响肝癌细胞的迁移和侵袭［8］。肿瘤坏死因子受体相关蛋白6（TRAF6）能够与CD147的跨膜结构域相互作用，并且使CD147胞内域K233、K249和K258位点发生泛素化，从而诱导MMP-9的表达，导致黑色素瘤细胞的侵袭和转移［9］。

CD147的糖基化和磷酸化对肿瘤的侵袭和转移也有重要影响。有研究表明，CD147上N152的N-糖基化修饰强烈促进了肝癌细胞的侵袭和迁移［10］。在肝癌细胞中，还能通过PI3K/Akt通路调节N-乙酰氨基葡萄糖氨基转移酶V（GnT-V）的表达来上调CD147的N-糖基化，这会增强CD147与整联蛋白β1的相互作用和MMPs的表达，促进肝癌转移［11］。还有研究表明，低磷酸化的CD147（磷酸化位点S246和S252）促进了肝癌细胞的迁移和侵袭［12］。在黑素瘤中，原癌基因酪氨酸蛋白激酶（Fyn）能够通过CD147的磷酸化来介导肿瘤细胞的生长和转移，CD147磷酸化位点的突变（Y140F/Y183F）会减弱CD147和GnT-V之间的相互作用，导致CD147糖基化和膜募集的减少，并阻断MMP-9的表达，从而影响肿瘤细胞迁移［13］。

1.2 CD147调节肿瘤细胞的增殖和黏附

CD147还可以调节肿瘤细胞的增殖，但对这方面功能的了解比较少。在MCF-7乳腺癌细胞中，可溶性的CD147与细胞表面的CD147结合被内在化（结合界面是CD147的Ig1域），通过Wnt/β-catenin信号转导途径刺激MMP-14的产生，促进肿瘤细胞的增殖［14］。在前列腺癌细胞中，CD147通过与Smad4相互作用（CD147的胞内域与Smad4的MH2域）来阻止Smad4从细胞质到细胞核的转运，抑制p21WAF1的表达，促进肿瘤细胞的增殖。在这个过程中，CD147上S252的磷酸化起重要作用，CD147 S252A的突变将会抑制细胞的增殖［15］。在非小细胞肺癌中，CD147-CD98重链（CD98hc）复合物通过PI3K/Akt途径促进肿瘤细胞的增殖并会导致患者的不良预后［16］。在膀胱癌中，高表达的CD147可能通过增加消皮素D（GSDMD）的表达来促进肿瘤细胞的增殖［17］。在多发性骨髓瘤细胞中，细胞外的亲环蛋白A（CypA）与CD147形成的复合物可以促进肿瘤细胞的增殖和归巢［18］。

CD147与整联蛋白的相互作用能够调节细胞外基质蛋白、胶原蛋白、层黏连蛋白或纤连蛋白的黏附，从而介导肿瘤细胞黏附。CD147-整联蛋白α3β 1/α6β1复合物能够通过黏着斑激酶（FAK）-PI3KCa2+、FAK-paxillin和FAK/cortactin信号转导途径来介导肿瘤细胞的黏附、增殖、侵袭和凋亡［19］。在肝癌中，CD147-整联蛋白β1复合物还可以激活FAKSTAT3信号传导途径，增强DOCK8的表达并调节Rac1的活性，从而促进肿瘤细胞的运动［20］。在黑色素瘤中，CD147能通过干扰整联蛋白β1的激活及其与kindlin-3的相互作用来调节肿瘤细胞黏附［21］。另外，CD147的Ig2域与AnxA2的N端结构域的相互作用抑制了AnxA2中Y23的磷酸化，通过DOCK3-β-catenin-WAVE2信号途径参与细胞骨架的重排，促进肿瘤转移［22］。

1.3 CD147促进肿瘤血管的生成

血管生成是肿瘤微环境的关键组成部分，对肿瘤的侵袭和转移至关重要。CD147促进生成的MMPs在血管生成过程中具有重要作用，尤其是MMP-2和MMP-9。MMPs先降解肿瘤细胞周围的基质和基底膜，暴露细胞基质中与生物学有关的隐秘位点，通过刺激血管生成因子（VEGF）的产生来诱导血管的生成［23］。CD147也可以调节肿瘤细胞和基质细胞中VEGF的产生来参与血管的生成。有研究表明，CD147能够通过PI3K-Akt途径诱导VEGF及其主要受体VEGR-2的表达来增强肿瘤新生血管生成［24］。CD147是VEGR-2的共受体，CD147-VEG⁃FR-2复合物的形成是VEGF诱导VEGFR-2激活和下游信号传导的基础，CD147-VEGFR-2复合物相互作用的区域是CD147近膜区，包含Q195/T199的位置与VEGR-2的D6和D7域。这表明抗血管生成药物与CD147/VEGFR-2相互作用抑制剂的联合使用可能会更好地抑制恶性肿瘤的血管生成［25］。

1.4 CD147参与肿瘤细胞的代谢过程

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞会通过糖酵解过程产生足够的ATP来实现其快速增殖，同时生成大量的乳酸。细胞内乳酸过量会诱导细胞酸中毒，从而引发细胞凋亡，因此乳酸会被转运到细胞外。细胞外酸度增加会通过提高蛋白酶活性和改变细胞黏附来触发肿瘤细胞的侵袭。另外，细胞外的乳酸会被有氧肿瘤细胞吸收，作为主要能量物质进入三羧酸循环，为增殖的肿瘤细胞提供能量和生物合成的前体。有氧肿瘤细胞保留的多余葡萄糖被转运至低氧肿瘤细胞中进行糖酵解。在上述能量代谢的过程中，CD147起重要作用。有研究表明，转运乳酸的单羧酸转运蛋白1和4（MCT1和MCT4）需要与其伴侣蛋白CD147相互作用形成复合物，才能进行质膜定位并具有转运活性。CD147的跨膜区和胞内区会分别与MCT1/4的TM 3-6和C末端结构域相互作用［26］。CD147-MCT复合物还可以与其他蛋白结合形成超复合物。膜锚定的碳酸酐酶Ⅳ和Ⅸ（CAIV和CAIX）都能与CD147的胞外区Ig1域结合介导MCTs的转运活性，从而影响肿瘤细胞的能量代谢［27，28］。还有研究表明，CD147最强的促肿瘤作用是通过控制发酵糖酵解介导的，而不是通过诱导MMPs介导的［29］。在黑色素瘤细胞中，CD147可以通过PI3K/Akt途径调节葡萄糖转运蛋白（GLUT1）的表达，并通过其胞外区Ig2域与GLUT1相互作用来介导葡萄糖的转运和肿瘤细胞的生长［30］。此外，CD147还是肿瘤脂质代谢的关键调节剂。CD147通过Akt/mTOR/SREBP1c和P38/PPARα途径介导肝癌细胞中脂肪酸代谢的重编程，从而影响肝癌细胞的增殖和转移［31］。

2 CD147的临床应用

2.1 CD147作为预后生物标志物

CD147是目前在肿瘤研究中受到广泛关注的预后标志物，可用于多种癌症的早期诊断和预后评估。近几年的研究表明，CD147是肝癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、食道癌、口腔鳞状细胞癌、乳腺癌等多种癌症的预后标志［5］。在许多类型的恶性肿瘤中，CD147的表达量与患者的临床预后呈正相关。例如，Li等［32］分析发现，高CD147表达降低了食道癌的总体生存率。在食道癌组织中检测到的CD147表达高于在非癌组织、正常组织、癌旁组织和增生组织中的表达。CD147的表达与TNM分期、肿瘤深度和淋巴结状态有关。因此，食道癌中CD147的表达与临床病理特征和生存结果密切相关。

2.2 CD147作为肿瘤的潜在治疗靶标

CD147是一些肿瘤的潜在治疗靶标，但在靶向CD147的治疗中要注意其在耐药性上的作用。CD147可以刺激透明质酸的产生，透明质酸与CD44等细胞表面受体相互作用会介导肿瘤细胞的多重耐药性［33］。在MCF-7乳腺癌细胞系中，CD147可以介导尿酸转运蛋白（ABCG2）的表达和二聚化，影响其细胞定位并调节其药物转运功能，从而导致肿瘤细胞的化学抗性［34］。CD147还可以通过影响V型ATP酶（V-ATPase）的表达和活性来介导乳腺癌的化学耐药性［35］。因此，靶向CD147的疗法可能是绕过这种耐药性的潜在方法。

目前，开发了许多特异性针对CD147的单克隆抗体药物，有望利用它们来治疗某些恶性肿瘤。靶向CD147的嵌合抗体cHAb18可以抑制MMP-2和MMP-9的表达，并通过FAK-PI3K-Akt-Girdin信号通路抑制肝癌细胞的运动［36］。靶向CD147的抗体HAb18IgG能通过阻断CD44s-pSTAT3信号传导来抑制胰腺肿瘤的发生和降低放化疗后复发的可能性［37］。AP-9是一种特异性CD147结合肽，仅包含12个氨基酸（Tyr-Lys-Leu-Pro-Gly-His-His-His-His-Tyr-Arg-Pro）。AP-9可以通过结合CD147来抑制MMP-2和MMP-9的表达和活性，近而降低肿瘤细胞的侵袭能力［38］。另外，有学者利用计算机筛查技术筛选出一些靶向CD147的小分子抑制剂，其中AC73可能与CD147的Ig1域中的E64和E73结合，特异性地破坏CD147的二聚化，阻断MAPK/STAT3信号传导途径，减少MMP-2的产生，抑制肝癌细胞的迁移和侵袭［39］。还有研究表明，在急性髓细胞性白血病（AML）中，AC-73通过控制ERK/STAT3途径来抑制AML细胞增殖，诱导自噬，还能提高AML细胞的化学治疗敏感性［40］。

3 小结

综上所述，CD147在恶性肿瘤细胞中高度表达，能够与多种蛋白结合并通过多种途径影响肿瘤的发展。CD147还可以作为生物标志物与肿瘤的早期诊断和预后联系起来，帮助判断出肿瘤的恶性程度和治疗效果，这对下一步治疗方法的选择至关重要。此外，CD147已作为多种肿瘤治疗的潜在靶标，并且在利用CD147定向单克隆抗体对肿瘤进行治疗方面已经取得了进展。但因为CD147可以参与多种生理病理过程，所以在不同的肿瘤细胞中需对CD147作为治疗靶标的适用性进行评估。对靶向CD147的抗体和小分子，需要详细了解它们与CD147的作用方式和影响肿瘤细胞的途径，并且需要进行相应的毒性研究，来确保它们具有更高的安全性。随着对CD147及其复合物在结构和作用机理等方面研究的不断深入，会为肿瘤的治疗提供新的思路和策略，例如使用靶向CD147复合物的双特异性抗体或靶向CD147复合物相互作用界面的抗体等。