长远航对潜艇艇员血清25(OH)D和骨密度影响的研究进展

2021-12-08刘大同方敏于跃

海军医学杂志 2021年3期

刘大同，方敏，于跃

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，骨脆性和骨折风险增加为特征的全身性骨病[1]。骨质疏松症的危险因素包含：体力活动不足、吸烟、饮酒、咖啡因饮料、营养失衡、蛋白质摄入不充分、钙和/或维生素D缺乏、高钠饮食、体质量指数(body mass index, BMI)过低等[2]。

随着各国海洋军事任务逐年增加，海军潜艇部队每年都有长期的航行任务。由于其结构的特殊性，潜艇长期运行时，其内部环境存在多种导致骨质疏松的危险因素。例如，由于长期航行时艇内CO2浓度高于大气环境，艇员容易出现慢性呼吸性酸中毒(chronic respiratory acidosis, CRA)。一项核潜艇航行的研究报告显示：在长期航行后，高浓度CO2环境也是导致皮肤维生素D合成减少的一个因素[3]。

本文主要就近年来外军潜艇长远航过程中艇员在维生素D合成吸收和骨密度变化过程中的影响作一综述。

1 长远航过程中潜艇艇员血清25(OH)D及相关指标的变化情况

25(OH)D是评估个体维生素D状况的主要血清学临床指标，对追踪艇员维生素D的变化起着关键作用[4]。有研究结果提示：血清25(OH)D下降可能与良性阵发性位置性眩晕有关[5]。所以血清25(OH)D水平除了与潜艇艇员的骨健康有关，还能影响艇员的作战水平。目前公开发表的大多数研究表明，随着航行任务时间的延长，潜艇艇员的血清25(OH)D会逐渐下降。例如Christopher等[6]在双盲试验中将51名艇员随机分为试验组和对照组，其中试验组26名受试者每天服用400 IU的维生素D补充剂，对照组25名受试者服用安慰剂(维生素B6)。分别在出航前76 d，航行第49天、第55天和返航时对受试者进行血液指标检测。结果发现试验组初始航行阶段的1,25(OH)2D水平从航行前41.0 ng/L下降到34.4 ng/L。25(OH)D水平从(28.3±15.0) μg/L下降到(24.1±10.0) μg/L。水上轮休(阳光暴露)再次水下航行后，25(OH)D减少到(22.8±10.0) μg/L。水上轮休前后试验组骨钙素从(20.4±6.0) μg/L上升到(24.5±5.0) μg/L。对照组初始航行阶段的1,25(OH)2D水平从航行前44 ng/L下降到33 ng/L。25(OH)D水平从(26.3±10.0) μg/L下降到(20.7±9.0) μg/L。水上轮休(阳光暴露)再次水下航行后，25(OH)D减少到(21.4±10.0) μg/L。水上轮休前后对照组骨钙素从(18.3±6.0) μg/L上升到(23.5±7.0) μg/L。2组完整航行后血清钙水平基本稳定。另外Luria等[7]在为期30 d水下航行中对32名潜艇艇员血清学指标进行了检查，结果发现：25(OH)D水平从(25.5 ± 7.3) μg/L下降到(21.7 ± 5.4) μg/L(P<0.01)，血钙从(95.3 ± 2.5) mg/L增加到 (98.3 ± 3.2) mg/L，(P<0.01)。甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)从 (30.30±8.88) ng/L下降到(24.25 ± 11.01) ng/L(P<0.01)。同样，Dlugos等[8]招募30名年龄从21～37岁的现役艇员，进行为期68 d的航行。观察发现，血清25(OH)D的均值从(31.0±1.7) μg/L下降到(19.0±2.5) μg/L，下降了39%(P<0.01)。其中4名艇员试验结束后25(OH)D<10 μg/L，与此对应的血清甲状旁腺激素从(22.0±0.2) ng/L增长到(30.0±2.4) ng/L(P<0.01)。1,25(OH)2D、血钙以及血肌酐没有变化。

虽然目前已经有研究证实人体血清中维生素D水平存在夏季最高，冬季最低的季节性变化[9]，但是据文献报道，长远航过程中艇员血清25(OH)D的变化情况与季节无关。Holy研究团队[10]对航行时间大于2个月的40名法国潜艇艇员进行冬季和夏季的样本分析，分别对冬季航行(n=20)和夏季航行(n=20)开始前和第20、41、58天的艇员血样的维生素D水平、酸碱平衡、骨代谢和矿物质稳态参数进行了详细研究，结果发现冬季组的血清25(OH)D从航行前的17 μg/L逐步下降到15 μg/L(P<0.001)，1,25(OH)2D从航行前的45 ng/L下降到36 ng/L (P<0.01)，血清钙从1.31 mmol/L升高到1.35 mmol/L(P<0.01)，甲状旁腺激素从31 ng/L下降到25 ng/L(P<0.01)。夏季组的血清25(OH)D从航行前的37 μg/L逐步下降到21 μg/L(P<0.001)，1,25(OH)2D从航行前的52 ng/L下降到43 ng/L(P<0.01)，血清钙从1.33 mmol/L升高到1.35 mmol/L后下降到1.31 mmol/L(P<0.01)，甲状旁腺激素从21 ng/L下降到20 ng/L(P<0.01)。

虽然绝大多数研究证实，长远航过程中潜艇艇员的血清25(OH)D会随航行时间下降。但有一项研究得到了与之相反的结论。Gasier等把53名艇员随机分为3组：安慰剂组(n=16)、口服补充维生素D 1 000 IU/d组(n=20)、口服补充维生素D 2 000 IU/d组(n=17)。安慰剂组航行结束后血清25(OH)D较航行前升高(3.3±13.1) nmol/L(P<0.01)[11]。这项研究结果与前述研究结果并不一致。作者分析原因可能如下：(1) 艇员在航行结束后维生素D水平较航行结束前略有升高，原因之一在于样本量较小，所取得的数值误差较大。(2) 航行开始前艇员基础的维生素D水平明显低于正常水平，航行过程中身体有自身的恢复作用。(3)航行过程中机体处于应激状况，维生素D的合成相对活跃。

虽然长远航过程中潜艇艇员的血清25(OH)D会随时间下降，但通过补充维生素D，可以使血清25(OH)D下降情况得到延缓。Christopher等[6]在双盲试验中将51名艇员随机分为试验组和对照组，其中26名受试者每天服用400 IU的维生素D补充剂，25名受试者服用安慰剂(维生素B6)。分别在出航前76 d，航行后第49天、第55天和返航时对受试者进行血液指标检测。对照组在初始航行阶段的25(OH)D水平从(26.3±10.0) μg/L下降到(20.7±9.0) μg/L。水上轮休再次水下航行后，25(OH)D减少到(21.4±10.0) μg/L。而试验组在初始航行阶段，25(OH)D水平降低相对缓和，从(28.3±15.0) μg/L下降到(24.1±10.0) μg/L。水上轮休再次水下航行后，25(OH)D又降低到(22.8±10.0) μg/L，均较对照组的下降程度低。在Baker等人的一组对照试验[11]中招募了试验组49名艇员，对照组43人(35名年龄性别匹配组和8名支援艇员)。11名匹配组人员，1名支援人员和17名潜艇人员每天服用含有5 mg维生素D的制剂。航行前，对照者和艇员的平均维生素D浓度分别为58、49 nmol/L。对照组的平均25(OH)D从航行前57.9 nmol/L增加到航行后70.5 nmol/L (In VitD平均变化=+0.19, 95%CI0.01～0.38)。艇员平均25(OH)D从航行前49.2 nmol/L下降到85 d的47.6 nmol/L (In VitD平均变化=-0.04, 95%CI0.19～0.11)，航行前维生素D浓度在各组之间没有显著差异，但航行结束后浓度在潜艇艇员中明显较低。

研究人员同时发现在长远航过程中给予大剂量维生素D，甚至可以使潜艇艇员的血清25(OH)D升高。Gasier等[11]的研究将53名艇员随机分为3组(P<0.001)：安慰剂组(n=16)、口服补充维生素D 1 000 IU/d组(n=20)、口服补充维生素D 2 000 IU/d组(n=17)，进行为期3个月的航行后，安慰剂组25(OH)D升高(3.3±13.1) nmol/L，口服补充维生素D 1 000 IU/d组升高(4.6±11.3) nmol/L，口服补充维生素D 2 000 IU/d组升高(13.0±14.0) nmol/L。

综上所述，在长远航过程中潜艇艇员的血清25(OH)D会随航行时间延长而下降，但通过口服补充维生素D可以使血清25(OH)D下降情况得到延缓甚至出现逆转。

2 长远航对艇员骨骼强度改变的影响

大多数研究人员认为骨骼强度的改变需要长时间的累积作用，在单次长远航过程中潜艇艇员的骨骼强度应该变化不大。如Gasier等[12]的试验中，53名受试者中有52人接受了外周骨定量计算机断层扫描(peripheral bone quantitative computed tomography, PQCT)，并测定了胫骨的变异系数：总面积和骨矿物密度(bone mineral density, BMD) (0.25和0.29%)、皮质面积和BMD (0.32和0.04%)、小梁骨面积和BMD (0.28和0.31%)。具体的分组情况为安慰剂组(n1=16)、口服补充维生素D 1 000 IU/d组(n2= 20)和2 000 IU/d组(n3=17)。对3个月的航行前后骨密度的测量数据如下：总骨密度变化(P<0.05):n1从(345±29) mg/cm3到(346±31) mg/cm3;n2从(342±54) mg/cm3到(345±56) mg/cm3;n3从(357±37) mg/cm3到(361±37) mg/cm3。皮质骨密度变化：n1从(1 122±20) mg/cm3到(1 120±19) mg/cm3;n2从(1 126±18) mg/cm3到(1 124±19) mg/cm3;n3从(1 117±20) mg/cm3到(1 117±17) mg/cm3。小梁骨密度变化:n1从(286±25) mg/cm3到(286±27)mg/cm3;n2从(277±48)mg/cm3到(277±48)mg/cm3;n3从(296±28) mg/cm3到(296±29) mg/cm3。从以上数据可见，长远航过程中潜艇艇员的骨密度基本没有变化。

同时也有研究者认为，长远航过程中潜艇艇员骨骼强度会有轻微下降。Luria等[7]应用人体测量学检测航行前后艇员身体变化的试验中，在30 d的航行过程中对32名潜艇艇员使用骨声速定量测量检测骨骼强度变化的影响。观察到水下航行后骨强度轻微下降，骨超声声速(speed of sound, SOS)从航行前的(4 081±17) m/s下降到航行后的(4 044±16) m/s(P<0.05)在返回海岸后4周，骨SOS从基线水平继续下降到4 011 m/s (P<0.01)，一直随访到第6个月才恢复到基线水平(4 100±19) m/s。

从以上研究可见，短时间或单次的长远航对潜艇艇员的骨骼强度影响并不大[12]。那么长期的长远航工作是否会对潜艇艇员的骨骼强度产生影响？

Gasier等人在另一项研究[13]中为了确定腰椎和股骨近端骨矿物质含量(bone mineral content, BMC)和BMD是否与潜艇服役经历，特别是在水下航行的时间有关，对20～91岁的462名潜艇艇员进行了横断面研究。研究组分析了包括年龄、身高、种族、饮酒量、烟草使用、骨折史、身体状况以及已知会导致骨质流失、骨质疏松药物和潜艇服役经历等。结果在以上指标中，潜艇服役经历并不与BMD的降低相关。年龄超过50岁的艇员中，骨量减少的年龄调整患病率分别为15.7%(腰椎)和40.4%(股骨颈)，而骨质疏松症的患病率为4.8%(腰椎)和4.2%(股骨颈)，发生率与2005-2008年美国全国健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)并无不同，与预期范围无明显差异。甚至在年龄小于50岁的艇员中，骨质疏松症发病风险低于预期的年龄范围3.1%。结果表明长期间歇性的水下航行(从几天到3个多月不等)对骨骼健康没有危害。

综上所述，目前公开发表的文献都证明了短时间或单次长远航对潜艇艇员的骨骼强度影响不大。长期累积的长远航工作对潜艇艇员的骨骼强度产生的影响目前的相关研究并不多，此方面有待于进一步加强研究。

3 长远航使潜艇艇员血清25(OH)D下降的原因

3.1 维生素D的合成不足长远航过程中因为缺乏光照影响潜艇艇员维生素D的合成。研究表明[14]，人体所需90%的维生素D在紫外线照射下由皮肤合成，10%通过摄入富含维生素D的食物来获得。潜艇长远航期间，艇员长期位于艇内密闭环境中，缺乏自然光照，影响体内重要的内源性维生素D合成，会造成艇员血清维生素D下降。

3.2 维生素D的消耗增加艇内高CO2环境引起慢性呼吸性酸中毒，而维生素D和呼吸系统健康关系的研究成果证实了维生素D对气道上皮细胞功能存在潜在有益作用的假说[15]。较高的维生素D状态可能会改善血液中CO2的排出，从而促进CRA代偿[10]。这个生化过程表明，艇内高CO2环境需要增加维生素D的消耗，引起血清维生素D的降低。

3.3 口服维生素D补充剂量虽然口服补充对维生素D的提高作用较小，但是从试验中可以看到长远航返航后补充量为2 000 IU/d艇员组血清25(OH)D的水平明显优于对照组和补充量为1 000 IU/d的艇员组[11]。这说明在潜艇长远航这种特殊条件下，口服补充足量的维生素D对提高机体血清25(OH)D水平是正相关的。虽然远航期间补充的维生素药丸和强化维生素食品所致的各维生素的摄入量较常年调查的码头灶摄入量都是增加的[16]，但是目前最合适的剂量和大剂量服用维生素D可能带来的不良反应尚待明确。有研究证实[17]，对于无症状的男性及绝经期后女性，应用钙剂及维生素D进行骨折的一级预防存在一定争议，不仅无显著受益，而且增加了肾结石的发生率，所以不能盲目给予大剂量维生素D补充。

3.4 运动减少和内分泌调节作用引起维生素D降低潜艇内活动空间小，艇员的活动难以形成有效的锻炼，导致肌肉含量降低。Rietjens等[18]在一次55人参加的潜艇航行任务中招募了13人参加了研究。航行过程中，参与人员显著增肥，脂肪重量从(21.9±3.2)%到(24.4±4.7)% (P<0.05)，这个增量是非脂肪重量减少造成的。同时参与人员皮下脂肪厚度增加(14.0±13.0) mm(增加35%,P<0.05)。此项研究表明[18]，潜艇部署损害了艇员机体的无脂肪体重，有可能引起肥胖。Luria等[7]在长远航过程中通过测量大腿周长和小腿周长的变化观察肌肉萎缩情况，数据表明大腿和小腿周长都有减少，其中大腿周长从(45.7±0.6) cm减少到(44.8±0.6) cm，小腿周长从(32.6±0.5) cm减少到(31.8±0.5) cm。体质量增加和BMI增加说明航行期间艇员肌肉含量减低。研究证实适当的力学刺激和负重有利于维持骨重建，艇内活动减少了骨的牵张刺激，降低骨循环量，导致破骨细胞活跃度大于成骨细胞，从而导致血钙升高，经内分泌调节作用引起血清维生素D降低[2]。

4 针对潜艇艇员血清维生素D下降的干预措施

4.1 适当增加紫外线光照紫外线能够预防维生素D的缺乏和不足[19]，研究证实人体每周接受2～3次中等强度的阳光照射，大约产生15 000 IU的维生素D，即可满足需要[20]。通过在合适条件下增加艇员在岸上活动期间的紫外线光照以提高出海前的维生素D基线水平。同时增加艇内紫外灯的数量，并在长远航过程中进行紫外灯定时、定量的照射部署，在模拟日光照射的同时，控制皮肤病的发病率。

4.2 改善艇内高CO2浓度的环境艇内CO2浓度接近0.5%～1.0%，比大气中CO2浓度要高数十倍[21]。试验证实，在高CO2浓度(1%)下，骨钙和磷酸盐循环量减少，导致高钙血症和高磷酸盐血症[22]。高钙血症经内分泌调节作用引起血清维生素D降低。所以在条件允许情况下，应携带足量的CO2吸收装置，设置相对于正常环境下较低数值的标准值进行校对和监控，尽量控制CO2浓度在人体活动的正常范围内。在条件允许时，增加与外界的通风次数。这样可以使潜艇艇员维生素D下降的幅度得到延缓。

4.3 科学计算，适量补充，增加内源性途径弥补外源性途径缺失人体内维生素的来源主要有两种途径：(1)外源性途径。通过食用鱼类、蛋类、奶制品及动物内脏后，经过肠道消化后形成的维生素D。(2)内源性途径。皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后产生维生素D前体，然后转化成维生素D[23]。为了增强艇员体质，提高艇员体能耐力，平时应全面掌握艇员营养状况，航行前应根据长航时间及区域，科学地制定食谱，以保证艇员摄入充足的营养素，同时适当补充维生素[24]。首先，可以通过补充鱼类、蛋类等富含维生素D的食物；其次，可以通过分组试验，测算出符合艇员补充的最佳维生素D剂量进行补充，在补充足够的维生素D的前提下，还要防止维生素D过量引起的中毒[25]。

4.4 因地制宜，便携有效锻炼，适当应力刺激必不可少成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收在整个过程中持续存在并维持一定的平衡[26]。同时，机械应力是刺激骨组织代谢的重要因素[27]，只有处于生理范围内的适当应力载荷才能有效地产生成骨作用，促进骨组织的生长和重建[28]。潜艇航行时可以配备便携的健身器材如弹力绳、握力器等，利用艇内空间进行负重和牵拉训练，维持艇员航行期间肌肉活性；潜艇不出海时，艇员要积极参加户外运动，通过日常体能训练增加力量和耐力。