HIV感染者麻醉相关问题的研究进展

揭芷萱 综述 韩亚坤，何仁亮 审校

广东医科大学附属深圳市第三人民医院麻醉科，广东 深圳 518000

获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是一种由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的传染病，截至2019 年10 月底，我国报告现存活HIV 感染者/AIDS 患者(简称HIV/AIDS 患者)95.8 万[1]。随着病患的增多，其病理生理进展导致的机会性感染及由其诱发和伴随的疾病也随之增加，需要麻醉和手术的患者越来越多。据统计，20%~25%的HIV感染者在患病期间需要手术治疗，如阑尾炎、肝癌和骨折等[2-3]。围术期麻醉和手术诊疗对机体的免疫功能有一定程度的影响，加之HIV/AIDS患者本身免疫功能紊乱，故如何保护HIV/AIDS 患者免疫系统以防止其进一步受损，最大程度降低麻醉与手术的风险并加速患者康复，这将具有重要意义。本文对艾滋病围术期麻醉的相关研究进行综述，以期对围术期诊疗提供参考。

1 重要器官系统麻醉前评估

1.1 心脑血管系统 随着抗反转录病毒疗法(ART)的问世，HIV感染慢慢转变为一种慢性疾病。因此，据估计到2030年，73%的HIV感染者年龄将超过50 岁，78%的HIV感染者将患有心血管疾病(CVD)[4]。目前最近一项大型荟萃分析(80 项研究，793 635 例HIV 感染者以及总计350万人年的累计随访)显示，HIV感染者患CVD的风险是普通人群的两倍，粗发病率为每万人年约61.8%[5]，其中包括急性心肌梗死[6]、伴有射血分数降低和不降低的心力衰竭[7]、心源性猝死[8]、外周动脉疾病[9]和脑卒中[10]，这可能与CD4+T淋巴细胞数、病毒载量及启动ART 时间有关。在一项对76 835 名退伍军人(33%感染艾滋病)队列的研究中发现，基线CD4+T 淋 巴细胞计数＜200 cells/mm3和HIVRNA≥500 copies/mL 是缺血性脑卒中的独立高危因素。有趣的是，最近的一项研究显示，CD4+T 淋巴细胞计数超 过500 cell/mm3比＜200 cell/mm3患CVD 的风 险 更高，作者考虑其原因可能是长期应用ART，从而引起了血脂的进一步变化[11-12]。HIV/AIDS 患者心脑血管意外风险增加，加之麻醉药物可抑制心肌收缩力，扩张血管，易诱发血流动力学波动，故该类患者的麻醉须平稳来预防心脑血管意外的发生。

1.2 肾脏 HIV感染是慢性肾脏病(CKD)与终末期肾病(ESRD)已知的危险因素。HIV感染者出现肾功能下降或进展为CKD的发病率为(3.9~11.2)/1 000人·年，白蛋白尿水平进展至A2或A3期(＞30 g/d)的发病率为非HIV 感染者的2~5倍[13]。HIV 感染的典型肾病—艾滋病毒相关肾病(HIVAN)，患者通常表现为重度蛋白尿和迅速发展的肾衰竭，体外和体内研究均证明线粒体氧化应激在肾功能衰竭的发生机制和发病机制中起主要作用，而HIV感染会增加氧化应激，并且会影响谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)的活性[14-15]，而GPX 缺乏是慢性肾脏病(CKD)诱发心脏病的重要因素[16]。在ART 问世之前，HIVAN 几乎一律会发展到终末期肾病(ESRD)，随着ART 的引入，HIVAN 在美国的风险降低了60%，法国的一项研究也表明了自引入ART以来，HIVAN呈明显下降趋势[17-18]。因此艾滋病病毒治疗指南建议尽早的开始ART，免疫病毒学控制是减少急性肾损伤和HIVAN 发病率的重要策略[19]。综上，HIV 感染者麻醉前需详尽了解其抗病毒治疗方案及治疗周期，并全面评估患者肾功能，围术期应注意精确补液量、统计出入量及避免肾毒性药物的使用。

1.3 肝脏 HIV 可感染肝脏中的多种细胞并在肝脏中复制。研究表明，包括肝脏星状细胞(HSC)、Kupffer 细胞和肝细胞在内的多种肝脏细胞都可被HIV感染[20]。即使在ART后，HIV复制被抑制，但其仍可以通过肝细胞和HSC 上表达的gp120 与CXCR4 结合而导致肝脏炎症和纤维化[21]。由于HIV和乙型肝炎病毒(HBV)的传播途径相同，二者共感染很常见。在中国，HIV-HBV 共感染的流行率约为10%，不同地区的感染率从5%~15%不等[22]。与HIV 或HBV 单独感染相比，HIV-HBV 共感染个体的总体死亡率、肝脏相关死亡率和住院率以及患肝细胞癌的风险更高[23]。上诉研究表明HIV/AIDS 患者麻醉前肝功能可能受损，围术期须制定保肝措施并关注患者凝血功能。

1.4 胃肠道 HIV 感染既改变了胃肠道微生物群落的结构，又对炎症和新陈代谢功能有影响，即使启动ART也不能恢复胃肠道微生物组的多样性[24-25]，而人类肠道微生物群的变化与肥胖[26]、心血管疾病[27]、高血压[28]和糖尿病[29]等疾病的增加有关。值得一提的是，迷走神经功能障碍(VD)通常作为HIV相关自主神经病变的一部分，而JESSSCIA等[30]研究发现VD可以使患者胃排空延迟，进一步会导致小肠菌群过度生长而加剧炎症反应。因此对于有自主神经病变的HIV/AIDS患者术前可能需要适当延长禁饮禁食时间，或于麻醉前常规使用超声查探是否胃潴留(特别是对于急诊患者)，其受益性还需要大样本前瞻性随机对照研究来证实。

2 抗反转录病毒治疗

联合应用ART或高效抗反转录病毒疗法(HAART)是治疗HIV 感染的一大进步。患者通过服用3 种或3 种以上的抗病毒药物组合(俗称“鸡尾酒疗法”)能够有效抑制HIV在感染者体内进行复制，使受损的免疫系统得以重建，同时减少全身机会性感染和肿瘤的发生，显著延长寿命[31]。但是随着HAART 时间的延长，抗病毒治疗的相关问题都显现出来。抗病毒药物可以直接影响血小板功能，而血小板在感染的免疫应答和促成动脉粥样硬化的炎症活动中发挥重要作用[32]。阿巴卡韦可诱发血小板反应性增加和内皮功能障碍，进而导致血栓形成增加心脑血管意外风险；而利托那韦可以刺激血小板产生如前列腺素E 等相关促炎介质[33-34]。目前几乎所有可用的抗反转录病毒药物均有肾损伤的孤立报道[35]，随着临床用药的不断深入，研究表明富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)与肾毒性有明确的关系，CHIKWAPULO等[36]对非洲马拉维439例初始治疗使用TDF的患者进行为期18个月的随访观察，发生肾毒性的概率为4.0%。TDF 引起肾损害的具体机制尚不清楚，国内外文献报道的TDF 可能引起细胞毒性的机制有：TDF对线粒体的毒性和对正常功能肾小管细胞的干扰[37]。另有报道观察156 例行HAART治疗的HIV/AIDS患者中，近半年治疗后均出现肝毒性反应，但多数为轻、中度肝损害，仅有5.1%的患者在治疗后出现严重的肝脏损害，其机制可能与其诱导胰岛素抵抗和血脂异常从而改变肝脏游离脂肪酸组成有关[38-39]。考虑到前述抗病毒药物长期服用可对机体产生不同的影响，术前麻醉医生应详尽了解患者抗病毒治疗方案，评估患者各器官系统功能，制定完善针对性麻醉方式，做到精准麻醉，这将是非常重要的。

3 麻醉药物

药物代谢动力学的改变是一个更为复杂的相互作用，主要是通过抑制或诱导肝脏酶，特别是CYP450(CYP)3A4酶介导的[40]，这就增加了药物相互作用的风险。抗反转录药物中蛋白酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂和整合酶链转移抑制剂均通过CYP450酶代谢[41]，因此接受这些药物治疗的HIV/AIDS 患者可能需要增加经肝药酶代谢的麻醉药物的剂量，如维库溴铵、罗库溴铵、舒芬太尼等。而依托咪酯、顺阿曲库铵、瑞芬太尼等药物不依赖于肝CYP450 酶代谢，对HIV/AIDS患者可能是选择较佳的麻醉药物。以下综述常用麻醉用药对HIVAIDS患者机体的影响。

3.1 丙泊酚 CHISATO 等[42]研究发现丙泊酚在临床相关浓度和潜伏期下，通过靶向线粒体复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ改变细胞氧代谢，诱导细胞代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解，并且会增加活性氧自由基(ROS)的生成，加速线粒体凋亡。而齐多夫定会抑制肌细胞自噬，进而导致功能失调的线粒体积累，同时增加ROS的生成，引起细胞毒性蓄积，降低细胞活性[43]。综上，丙泊酚可能协同核苷类反转录抑制剂影响HIV/AIDS患者线粒体功能和细胞凋亡。

3.2 苯二氮卓类 WEAM 等[44]研究显示不同的苯二氮卓类药物可能激活RUNX1 抑制剂，而RUNX蛋白在HIV-1 转录调控中起关键作用，苯二氮卓类通过抑制RUNX1促进STAT5在整合的长末端重复序列上的募集和变化，从而导致HIV转录增加。苯二氮卓类还可能会通过减缓神经认知功能、损害记忆和高阶能力来增加HIV/AIDS患者中HIV相关性神经认知功能障碍的风险[45]。

3.3 阿片类药物 体外和动物模型的数据表明，在HIV感染的情况下，静脉注射吗啡和HIV 反式转录激活因子(Tat)的小鼠与单纯注射Tat的安慰剂小鼠相比，前者中枢神经系统中炎症单核细胞数量增加，提示阿片类药物增加了单核细胞跨血脑屏障的迁移[46]。BOKHARI 等[47]对感染HIV 猕猴的研究也证实，吗啡会增加大脑中单核细胞和巨噬细胞的数量，这可能会加重HIV 的神经病变；还有许多体外实验的结果表明，吗啡增加了受感染的巨噬细胞和小胶质细胞中的HIV复制[48-49]。

3.4 骨骼肌松弛药物 早期一项研究显示接受ATR的HIV感染者与对照组相比，在单次给予维库溴铵后前者的神经肌肉阻滞恢复至25%的时间显著延长，其推断这可能与HIV相关性周围神经病和应用去羟肌苷治疗有关[50]，但该文章样本量过小，尚需更大样本量及相关基础研究来进一步证实。综上不同的麻醉药物对于HIV/AIDS 患者的使用会产生不同的影响，可能增加或缩短作用时间，故麻醉用药需及时调整用量。鉴于有些麻醉药物可能会影响病毒载量，选择恰当的麻醉药物种类可能减少HIV病毒复制，不过还需要大量的循证医学证据来证实。

4 麻醉方式

在HIV 感染中没有特殊的麻醉方式，HIV 感染患者中使用的麻醉类型将主要由疾病和手术决定。然而如果患者发生HIV相关性神经病变、颅内压增高及中枢神经系统感染等疾病，就有可能存在椎管内麻醉的禁忌证。SALMA 等[51]对100 例HIV 阳性并伴有癫痫的患者在腰穿前进行头颅CT检查，其中5%的患者中有脑移位，25%的患者出现占位性病变或脑水肿，所以椎管内麻醉前应详尽了解患者有无神经系统症状，并完善相关系统检查以排除椎管内麻醉的禁忌证。对于即使没有神经系统并发症的HIV感染者，椎管内麻醉后发生神经感染或神经损伤等并发症的风险尚不清楚，尚需要大量高质量的研究来探讨。目前建议椎管内麻醉禁忌用于晚期疾病或有神经系统症状的患者，此外还包括有出血倾向等其他相关禁忌证。至于全身麻醉如何影响HIV/AIDS患者CD4+T细胞数量和病毒载量，及如何加速该类患者的康复，目前相关研究报道极少。这些问题将成为以后研究的方向。

5 术中输血

输血本身就会使患者免疫受到抑制，KERKHOFF等[52]对585 例HIV 感染者进行Cox 回归分析，研究发现在单因素分析中，基线血红蛋白数和输血与死亡率增加有关，然而，在多变量分析中，血红蛋白数和输血都不独立地与更高的死亡率相关。目前仍建议临床上对于HIV 感染者在不危及患者的安全下应该谨慎使用血液制品。

6 结语

随着HIV/AIDS 患者的增加，其行手术的数量也随之升高，HIV感染者免疫功能低下，各器官系统功能均能受累，术前的麻醉评估及术中不同的麻醉管理都可能会对患者的预后产生不同的影响。本文就重要器官功能评估、ART、麻醉药物、麻醉方式、术中输血等对HIV/AIDS 患者可能产生的影响进行综述，其中涉及的相关研究多为体外基础研究，而临床上很少有大样本量前瞻性随机对照研究来指导HIV/AIDS患者的麻醉管理方式，这将是未来研究的方向。综上，为了最大限度的减少HIV感染者的麻醉及手术风险，提高患者预后，麻醉医生应精准制定围术期方案，不断优化麻醉管理方式。