ERCP术后胰腺炎诊治与严重程度评估的研究进展

彭婧 综述 祝斌 审校

广东医科大学，广东 湛江 524002

经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎(post-endoscopic retrograde cholangio-pancreatography pancreatitis，PEP)是内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP) 术后最常见不良事件，根据文献显示发病率范围为3%~15%，其中约5%的患者发展为严重病情[1]。PEP 发病的病理生理机制目前尚不清楚，物理、化学、微生物等多种因素均可能参与早期胰酶激活和胰腺损伤[2]。多数情况下ERCP术后胰腺炎均为轻症，预后较好；但部分患者可能出现器官衰竭或局部并发症发展为重症急性胰腺炎，病情加重，进展速度快，预后差。病因的判断、危险因素与发病机制的研究、早期诊断、病情的严重程度的评估、有效的防治措施对于预防与治疗ERCP术后胰腺炎有关键性影响，本篇对以上各个方面的研究进展进行了综述。

1 PEP的诊断

关于PEP 的诊断有两种广泛的共识，一种是由COTTON 等[3]提出的PEP 的标准化共识定义，临床上出现新的或加剧的腹痛，与急性胰腺炎一致，血清脂肪酶和/或手术后24 h 的淀粉酶活性至少是正常上限(ULN)的三倍，并且住院或延长现有住院时间至少两晚；另一种是由BANKS等[4]提出的基于亚特兰大标准的PEP 定义，标准如下：急性胰腺炎的诊断需要符合以下三点中的任意两个特点：(1)腹痛与急性胰腺炎相一致(急性发作时持续、剧烈的上腹痛，通常放射到背部)；(2)血清脂肪酶活性(或淀粉酶活性)大于正常上限的三倍并持续24 h；(3)CT 和MRI 或腹部超声检查出现急性胰腺炎的特征性表现。

2 发病机制

PEP 的发病机理尚不清楚，认为ERCP 胰腺损伤的潜在机制包括机械、热、化学、静水、酶和微生物方面的损伤。长时间的操作、胆管插管困难以及导丝反复插入胰管会导致胰管受损，阻塞胰液分泌，是导致ERCP 术后胰腺炎最常见的原因[2]；括约肌切开术、内窥镜乳头切除术或Vater 壶腹区域的肿瘤性病变消融期间使用的电灼电流可能导致热损伤；机械或热损伤导致的乳头状水肿会阻碍胰腺分泌物的流出，从而导致胰腺炎；胰管过度注入水或盐水引起的静水损伤也是导致PEP 的重要原因[5]；异物进入胰管会导致腔内激活蛋白水解酶的产生，随后导致酶损伤[6]；肠内孔和/或内窥镜或造影剂中细菌的引入引起的感染也可能代表了另一种损伤机制[7-8]。

3 危险因素

多项研究已经确定了增加PEP 风险的因素，这些因素可以分为与患者相关和手术相关的因素。确定的患者相关PEP危险因素包括年轻(＜60岁)、女性、Oddi括约肌括约肌功能障碍、血清胆红素水平正常和肝外胆管未扩张[9-11]；手术相关危险因素包括插管困难、胰腺造影、手术时间长、乳头预切开术、胰括约肌创伤[9-10，12]。较早的文献表明，慢性胰腺炎可作为预防PEP的保护因子；但是，PHILLIP等[13]最近的一项回顾性研究显示慢性胰腺炎是PEP 的独立危险因素。这种作用的原因尚不清楚，慢性胰腺炎的程度很可能对其作为PEP危险因素的相关性产生重大影响。其他被认为和PEP相关危险因素包括壶腹憩室，妊娠和肥胖、肝硬化，但仍需要更多研究证实[10，14-15]。

4 早期诊断标记物

诊断PEP 最常用的指标为血清淀粉酶、脂肪酶。日本PEP指南推荐当检测血清脂肪酶存在困难时，推荐检测血清淀粉酶用于PEP 的诊断；如有可能，检测血清脂肪酶对于急性胰腺炎的诊断是更有价值、更可取的[16]。ERCP 术后24 h 淀粉酶水平升高和腹痛是该并发症可靠的指标[3]，然而，早期的淀粉酶或脂肪酶升高并不代表一定发生PEP，因为部分患者仅仅只发生高淀粉酶血症(术后淀粉酶升高，但没有腹痛症状)；因此，寻找其他能早期预测PEP血清学标记物是研究的一大热点。部分样本研究显示有关胰腺炎早期预测的指标如CRP、PCT、胰蛋白酶原、胰蛋白酶激活肽、血沉、脂肪因子、外周血炎性因子(IL-6、IL-10)、血常规指标(NLR、MPV)等[17-19]，但其敏感性及特异性仍需进一步研究；日本胃肠病学学会2017年ERCP实践指南提出，尿胰蛋白酶原-2 这一指标能够快速诊断胰腺炎，目前多用于实验研究[16]。

5 严重程度的评估与预测

目前最常用于评估PEP严重程度的是cotton标准[3]，在此标准定义中，PEP 的严重程度主要取决于住院时间。与计划住院时间相同或延长2~3 d的患者诊断为轻度PEP；计划住院时间延长为4~10 d 的患者为中度PEP；计划住院时间超过10 d的患者，出现并发症例如假性囊肿或胰腺坏死，需要特殊干预治疗(经皮引流或手术)则为重度PEP。然而，有研究者认为Cotton标准严重程度的分级过于主观，因为延长住院时间的定义是由主治医生确定的，只有在没有并发症(例如假性囊肿)的情况下，才能对PEP严重程度进行回顾性分级[20]。一些研究结果表明修订的亚特兰大分类标准对PEP 严重程度同样有预测作用，在预测死亡率方面更具有优势，更好地反映PEP的严重程度[20-21]，按照修订的亚特兰大分类标准[4]：轻度急性胰腺炎是最常见的形式，没有器官衰竭、局部或全身性并发症，通常在第一周即可消退；中度严重急性胰腺炎的定义是暂时性器官衰竭、局部并发症或合并症；而器官持续性衰竭(可能导致死亡)的患者被分类为严重胰腺炎(暂时性器官衰竭定义为持续时间少于48 h，持续性器官衰竭定义为持续时间超过48 h)。然而，尽管修订分类法有用，但预测严重急性胰腺炎的因素仍然难以捉摸[20]。

鉴于PEP 的治疗同急性胰腺炎相似，目前已经验证的其他可预测胰腺炎的严重程度多种评分系统，如急性胰腺炎严重程度的床旁指数(BISAP)、急性生理和慢性健康检查Ⅱ评分(APACHE Ⅱ)，Ranson 标准、Balthazar评分和格拉斯哥标准，以及相关血清学指标是否同样可用来预测PEP 严重程度值得探讨。降钙素原(PCT)被认为对PEP 的严重程度的判断具有很高价值，但由于其检测费用昂贵也较耗时，故不作为常规推荐[16]。最新一项研究表明血清磷酸盐水平与ERCP 术后胰腺炎严重程度密切相关，但需要得到更多临床试验来验证[22]。及时且有效地预测PEP的严重程度，能够帮助临床医师做出最佳治疗方案，尽早干预疾病的进展，从而达到改善预后的目的。

6 预防与治疗

6.1 防治相关药物

6.1.1 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammator ydrugs (NSAIDs) 非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧合酶和磷脂酶A2 酶起到预防PEP 的作用。其价格低廉，使用方便，经证明NSAIDs的直肠给药在预防PEP方面优于口服、肌肉或静脉给药[23-24]。目前多个指南推荐的药物为吲哚美辛及双氯芬酸钠[6，25]。NSAIDs的给药时间可能影响PEP 的发生率。对21 项RCT 的荟萃分析显示，术后使用吲哚美辛比ERCP 术前使用吲哚美辛治疗预防PEP 的效果更佳；然而，术前使用双氯芬酸比ERCP 术后使用更有效[24]。关于使用剂量，许多研究表明吲哚美辛或双氯芬酸钠50~100 mg具有良好的预防PEP 的效果，2019ESGE 指南建议无非甾体类抗炎药禁忌证的患者在内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)前常规予100 mg 双氯芬酸或吲哚美辛直肠给药[25]。然而，考虑到NSAIDs相关不良反应，我国的人群中的使用剂量仍需要进一步验证[26]。

6.1.2 蛋白酶抑制剂 蛋白酶抑制剂可能对PEP的发生率有降低作用，是目前临床研究的热点，代表药物为甲磺酸萘莫司他、乌司他丁、加贝酯。甲磺酸萘莫司他是一种低分子量蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶；胰蛋白酶是一种蛋白水解酶，被认为在胰腺炎的发病机理中起着重要作用[27]。在YU 等[28]进行的一项前瞻性、随机对照试验的荟萃分析研究结果表明使用甲磺酸萘法莫司他降低了PEP 发生率(萘法莫司他组为3.9%，对照组为8.0%，P＜0.001)，但需要更多的研究来验证。乌司他丁是另一种蛋白酶抑制剂，但是关于乌司他丁是否能预防PEP 的研究产生了矛盾的结果，一项芸萃分析认为乌司他丁不能预防PEP，不适合临床使用[27]。加贝酯是半衰期较短的蛋白酶抑制剂，可通过抑制胰蛋白酶(导致胰腺炎的炎症级联反应的重要初始成分)的活化来预防PEP，尽管之前的一些文献表明加贝酯对PEP无预防作用，但最近一项芸萃分析认为ERCP术前输注甲磺酸加贝酯(持续时间＞30 min)是有利的[29]。虽然蛋白酶抑制剂在PEP的预防方面仍需要进一步研究认证，其对PEP治疗作用已得到一些国家的认可。在日本，诊断为急性胰腺炎的患者原则上常规接受蛋白酶抑制剂治疗[16]。

6.1.3 生长抑素 生长抑素及其合成类似物奥曲肽可通过减少消化酶的分泌直接影响外分泌功能，并通过抑制分泌素和胆囊收缩素的产生而间接影响外分泌功能[30]。但是现有证据不足以证明生长抑素预防PEP的疗效，其对PEP的预防作用可能依赖于给药方案(大剂量生长抑素给药和静脉团注给药)[16]。WANG等[31]对安慰剂对照的RCT进行了荟萃分析，预防性长期使用生长抑素可显着降低高危患者PEP发生率，但短期或推注生长抑素并没有用。我国有学者采用24 h 持续微量泵泵入生长抑素6 mg，分别于术前、术后即刻、术后3 h 预防性应用。结果表明这一方案能有效降低ERCP 术后高淀粉酶血症及PEP 的发生率[32]。但是药物运用的时机及剂量仍需进一步探讨。

6.1.4 液体复苏 急性胰腺炎患者由于血管通透性增强，血浆成分外渗到组织间隙，导致脱水和休克。因此，应该在发病后不久即给予适当的补液治疗，保持尿量0.5 mL/(kg·h)[16]。PARK等[33]在一项前瞻性随机多中心试验中，将三组接受首次ERCP的患者分别予以积极的乳酸林格氏液(LRS)治疗(3 mL/kg)、积极的生理盐水溶液(NSS)治疗以及标准静脉水合作用[LRS(1.5 mL/kg)]，结果表明对于普通至高危患者，积极进行乳酸林格氏液(LRS)补液是预防PEP 的最佳静脉补液方法。

6.1.5 抗生素 考虑到治疗疗效与抗生素耐药方面的问题，抗菌药物用于PEP 的治疗仍存在争议；日本PEP 管理方案指出：对于重症患者，使用抗菌药物可能减少胰腺脓肿等感染性胰腺并发症、缩短住院时间、减少病死率。轻症患者不需要此类预防，除非合并胆道感染[16]。目前有研究表明抗生素在重症PEP患者中有效，我国ERCP指南提到，对于可能存在PEP进展的患者应该经静脉、经腹腔动脉或肠系膜动脉给予抗菌药物，以预防脓毒症及多器官功能衰竭，推荐使用广谱抗菌药物如亚胺培南、美罗培南、喹诺酮类药物[26]。

6.1.6 其他预防药物 别嘌醇、抗氧化剂、头孢他啶、糖皮质激素、外用肾上腺素、硝酸甘油等预防PEP证据不足，因此常规不推荐使用[16，27]。值得一提的是，中药的价值得到了一些研究认证。WANG等[34]在一个前瞻性的单中心RCT 中评估了生大黄预防PEP的效率。结果显示，生大黄液可有效预防高危患者PEP和高淀粉血症的发生。这一发现也为今后PEP的临床预防药物研究提供了一种新的思路。

6.2 防治相关操作技术

6.2.1 胰管支架置入(pancreatic stent placement，PSP) 胰管支架置入可通过适当排出胰液缓解术后胰管高压，从而预防ERCP 后胰腺炎。研究表明预防性胰管支架置入术可显著降低PEP的发生率，最新的一项最新的芸萃分析认为胰管支架置入似乎是预防ERCP后胰腺炎的最有效策略[35]。支架放置的合适位置目前无统一的意见。SUGIMOTO等[36]显示，将支架插入胰体或尾部可能降低PEP的风险。最佳支架的选择尚无定论，推荐放置可自发脱落的5 Fr胰腺支架[16]。

6.2.2 内镜鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD) 有效ENBD 管引流可减轻胰管内压力，导致胰液正常排泄和胆汁，并减少胆汁回流到胰腺管。已有研究显示术后置入鼻胆管引流管，可有效减少PEP 的发生[10]。HUANG 等[37]进行的一项随机对照试验的结果表明，鼻内胆管引流术可显著降低内镜下胆道括约肌切开术联合内镜下乳头大球囊扩张术患者的ERCP胰腺炎。

6.2.3 其他操作技术 譬如线引导胆管插管(wire-guided biliary cannulation，WGC)技术，导丝辅助插管可提高效率，可在插管过程中限制造影剂注入胰腺。虽然在一些研究中认为WGC 有助于预防PEP，但是，在13年进行的一项前瞻性多中心随机对照试验中，将322 例需要选择性胆管插管的ERCP 患者随机分配至WGC 组和CC(常规插管)组，结果表明两组之间PEP 的发生率相同(6.1%vs6.3%，P=0.95)，WGC 技术不能降低PEP 的风险[38]。目前，是否选择这项操作取决于术者个人判断[26]。针刀括约肌切开术(NKS)是一种先进的治疗措施，在传统技术插管不足的情况下可以促进深部插管。它常常是在多次重复插管尝试失败后作为最后手段使用。JIN 等[39]的一项前瞻性研究中评估了在有高PEP风险的胆总管结石患者中，胆道切开术(NKF)作为胆道通路的初始程序的可行性，认为如果胆道镜检查专家由胆道内镜专家进行，则NKF 可能是可行的治疗胆道结石高危CBD 结石患者的初始方法。

7 结语

ERCP术后胰腺炎是ERCP术后常见并发症，随着技术的成熟与管理的逐渐规范化，PEP 的发生率有所降低，在PEP的诊断、防治、严重标准评判方面的研究也有了新的发现，但仍有大量问题需要得到验证，PEP发生发展的相关各部分均具有良好的研究前景。有关ERCP 的危险因素、预防与管理的知识有助于提高ERCP 的临床疗效，减少ERCP 相关不良事件；若一旦发生了PEP，那么对疾病的早期诊断、严重程度预判则显得尤为重要，因为它可以帮助临床医师尽早对疾病做出预判，尽早进行干预，避免发生更严重的并发症。