直肠癌侧方淋巴结清扫术的研究进展*

孙轶，张锡朋

天津市人民医院肛肠诊疗中心 天津300121

自Heald教授提出全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）以来，这一术式逐渐在全球范围内被广泛接受，目前已成为直肠癌根治术的标准术式。TME将直肠连同直肠系膜及其系膜内淋巴结在系膜封套内完整切除，该术式的推广使得直肠癌术后局部复发率（local recurrence，LR）显著降低，联合包括辅助放化疗（chemoradiotherapy，CRT）在内的综合治疗模式使得LR降低至5%～10%[1]。针对术后LR的研究发现，其中40%～50%的病例为侧方淋巴结复发，且约半数复发患者并没有全身转移的表现，而对于治疗前已经存在的可疑侧方淋巴结转移，CRT+TME治疗后侧方淋巴结复发的概率高达60%～80%[2]，这些研究结果引起了结直肠肿瘤外科医师对直肠癌的侧方淋巴转移通路的关注，同时展开了对直肠癌侧方淋巴结清扫术（lateral lymph node dissection，LLND）的探索。然而，在早期的扩大切除研究中，LLND未显著延长患者生存期，亦未能有效降低术后复发率，反而导致排尿功能以及性功能受损，未得到令人期待的生存获益。此后，东西方对于侧方淋巴结转移逐渐发展出不同的治疗模式，以日本医师为代表的东方学者一直坚持施行LLND以预防侧方淋巴结复发，并不断改良手术技术，使术后神经功能损伤相关并发症发生率显著降低。以欧美医师为代表的西方学者，则将新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）与TME联用以降低局部复发率。关于LLND临床应用的争议持续数十年，依然没有形成统一认识。随着临床应用时间推移，将两种方式在现有的研究证据基础之上相结合的呼声越来越高。如何找到LLND的最大获益人群、判定LLND的最佳适应证是现阶段研究的重点之一。

同时，LLND之所以不被西方国家所接受，其主要原因之一是西方人群BMI相对较高，手术难度有所增加，术后神经功能损伤相关并发症发生率相对较高。因此，手术技术的改进也是现阶段临床研究的焦点。随着膜解剖研究的兴起，在LLND中借助筋膜层面分离以实现神经层面保护的探索获得了令人鼓舞的结果。在本文中，我们从直肠癌的淋巴转移通路、东西方临床实践进展及膜解剖手术学研究等角度评述直肠癌LLND的研究进展。

1 直肠癌淋巴转移通路

1895年，Gerota在解剖学的相关研究中指出：直肠淋巴结的回流是沿着动脉血管逆向引流的过程[3]。直肠的动脉血液供应有来自肠系膜下动脉的直肠上动脉，来自髂内动脉或阴部内动脉的直肠中动脉和来自髂内动脉的直肠下动脉。相应地，直肠癌的淋巴转移通路分为3条：（1）第一条通路为向上途径，即沿着直肠上动脉转移至肠系膜下动脉根部；（2）第二条通路为侧方途径，即从直肠中动脉到达髂内和闭孔区；（3）第三条通路即沿着直肠下动脉，穿过坐骨直肠窝，到达闭孔和髂内淋巴结，这条通路在早期关于胎儿直肠淋巴系统的研究中被提及，但尚未在临床病例中观察到确切证据。也有学者认为，第三条通路是向下转移至腹股沟淋巴结[4]，只在肿瘤累及肛管时出现。

在TME手术开展之前，局部复发大部分是由于直肠系膜撕裂和系膜残留导致，在TME手术操作越来越精细的今天，局部复发大部分源自侧方淋巴结区域。Kim等[2]在研究中观察到29例术后局部复发患者中有23例为孤立性侧方淋巴结局部复发。另一项研究[5]显示，65例局部复发患者中有42例为侧方淋巴结复发。这两项研究的患者均进行了nCRT，并且放疗靶区包含侧方淋巴结区域[4]。这些研究结果使得侧方淋巴结转移通路引起了结直肠肿瘤外科医师的密切关注，如何将这一转移通路阻断，来自东西方的结直肠肿瘤外科医师进行了不同的尝试。

2 直肠癌侧方淋巴结转移治疗的东西方观点

20世纪90年代以前，西方国家首先进行了侧方淋巴结切除的尝试，当时通过侧方扩大切除手术，切除了髂血管旁和骶前淋巴结，然而，生存研究结果并未显示患者有生存获益[6]，且泌尿生殖系统功能障碍的发生率明显升高，降低了患者生活质量，而进行预防性清扫后经病理证实的侧方淋巴结转移概率未达15%。自此，西方国家外科医师未积极开展LLND，转而进行了较多的通过nCRT以控制局部复发的临床研究，并逐步实现将局部复发率降至10%以内。随后，nCRT+TME在西方国家逐渐成为进展期低位直肠癌的标准治疗模式。

与此同时，以日本医师为代表的东方国家外科医师仍常规采用TME+预防性LLND的方法来治疗低位直肠癌，不主张加用放射治疗。来自日本的早期研究提示，随着肿瘤分期的提高，侧方淋巴结转移的概率逐步升高，在Dukes C期的患者中，25%以上存在侧方淋巴结转移，并且对LLND术后淋巴结进行分析发现，判定为病理阴性的淋巴结中有15.5%存在微转移灶[7]。因此，日本学者一直支持行预防性LLND，且认为预防性LLND改善了患者生存预后。在日本，TME+LLND被作为进展期低位直肠癌的标准治疗模式。

经过数十年的临床研究，新的证据已经获得。新近研究数据表明，单独的nCRT未能完全消除侧方淋巴结转移，尤其是术前已经可疑存在的侧方淋巴结转移，治疗后复发率甚至高达80%，提示这部分患者行nCRT+TME是无效的[8]。但是，行双侧预防性LLND的患者中仍然有相当一部分出现侧方淋巴结转移，并且预防性清扫造成手术相关并发症增加、手术时间延长、恢复延迟、医疗费用增加等问题一直被西方国家诟病。由此，两种治疗模式都没有能够充分解决患者侧方淋巴结复发的问题。近期，包括中国学者在内的结直肠肿瘤外科医师提出将nCRT、LLND与TME三者相互结合的治疗模式[7]，即充分发挥nCRT对侧方淋巴结微转移的治疗优势，又通过LLND清除临床可疑阳性淋巴结。虽然具体实施方案仍然没有定论，但已有研究正在进行中，且已经取得了初步成效[3,8]，难点在于如何精准选择LLND的最佳适用人群。

3 LLND最佳适应证的影像学研究探索

在早期的研究中，无论是采用经直肠彩色超声检查或是盆腔CT检查均未能够有效识别侧方淋巴结转移，因此，在漫长的临床实践过程中，日本学者一直在施行预防性LLND，然而仅有不到10%的患者病理检查结果证实侧方淋巴结转移，并且针对LLND的回顾性队列研究显示，行预防性LLND并不改变总体生存率[6]。在随机对照研究（JCOG0212）中，701例Ⅱ～Ⅲ期低位直肠癌患者被随机分为TME组和TME+LLND组，结果显示两组总生存期和5年无复发生存期比较差异无统计学意义[9]，但TME+LLND组手术时间更长、术中出血量更多。随着MRI成像质量的提高，其预测侧方淋巴结转移的准确率明显提高，治疗性LLND具有了逐步取代预防性LLND的趋势。

与此同时，有研究表明单独使用nCRT并不能完全消除侧方淋巴结转移，术前可疑存在侧方淋巴结转移的患者接受nCRT后再行LLND，病理检查结果提示30%～40%的患者仍然存在侧方淋巴结转移[10]。影像学研究发现应用高分辨率MRI可以预测侧方淋巴结复发[1]，预测侧方淋巴结复发的概率随着治疗前侧方淋巴结大小的增加而升高。研究的关键是如何识别接受nCRT后需要行LLND的患者[5]。术前存在短径大于10 mm的侧方淋巴结的患者接受nCRT后复发率达80%，这部分患者可能是LLND最大获益人群[3]。

目前，关于侧方淋巴结大小的最佳截断值仍存在争议，笔者所在医疗中心采用治疗前短径≥7 mm或nCRT后短径≥5 mm的标准，在研究早期阶段所报道的42例患者中有31例经病理确诊为侧方淋巴结转移[11]。《中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）》[12]推荐报告淋巴结的短径，可将短径5～10 mm作为临床可疑转移最佳截断值，而短径≥10 mm可作为临床判断侧方淋巴结转移的阈值[13]。

随着新证据的积累、影像学的发展及多学科综合治疗模式（MDT）的兴起，LLND再次成为研究热点问题。部分西方国家学者也意识到对于最佳适用病例而言，行LLND可以给这些患者带来生存获益[8]。随之而来的问题是，高BMI所带来的手术困难需要被克服。近年来，腹腔镜、3D腹腔镜、机器人手术技术的发展，以及盆腔解剖理念的更新使得BMI对LLND的限制进一步减少。

4 LLND手术技术的发展

腹腔镜技术有良好的照明和放大的图像，已被广泛应用于外科手术，直肠癌手术术野局限在狭窄的骨盆里，腹腔镜技术在一定程度上具有优势，且肿瘤学效果与开腹手术相当[14]，同时具有术中出血量少、肠功能恢复快、住院时间短等优点。3D腹腔镜技术更是克服了二维视野深度感知所存在的不足，机器人的使用使得腹腔镜镜下操作更为精准和易行，随着器械的改进，腹腔镜技术在结直肠领域的应用也越来越广泛[15]，它不仅适用于TME手术，也适用于超TME手术，包括LLND。目前，西方国家开展腹腔镜LLND数量仍较少，体现该手术优越性和远期效果的数据仍然有限，但已有研究表明腹腔镜LLND的中位术中出血量远少于开腹手术[16-17]。随着侧方淋巴结复发研究的进展、机器人手术应用的增多、盆腔解剖研究的深入，西方国家开展LLND的例数可能会有所增加。

现今，nCRT后侧方淋巴结转移的高发生率促使LLND再次成为结直肠外科研究的热点，盆腔解剖理念的更新也极大促进了LLND技术的进步[18-20]。

LLND的开展可概括为三个阶段：第一阶段手术以血管为导向进行LLND，当时没有沿着筋膜解剖的意识，而是将侧方淋巴脂肪组织沿着血管壁剥离，淋巴脂肪组织往往在清扫过程中破碎导致残留，清扫边界也难以确定，清扫彻底性差，且手术一旦出血、渗血，很容易在止血过程中出现副损伤，导致术中术后大出血及术后泌尿生殖系统功能障碍，这使得许多外科医师对LLND望而却步，也使得该术式的普及和推广受到了限制，诸多西方国家医师甚至直接摒弃这一术式。第一阶段手术的术后泌尿生殖系统功能障碍发生率较高，这促使以日本为代表的东方国家的医师开始注重神经功能的保护，这就是第二阶段手术的特点。第二阶段手术[16,21]以筋膜为导向进行LLND，沿着筋膜进行层面分离的同时进行淋巴结的清扫，注重保留盆腔自主神经，减少了神经层面的损伤，术后泌尿生殖系统功能障碍的发生率下降至基本可接受范围。但是边分离层面边清扫淋巴结的过程中一旦出血、渗血则血液易进入筋膜间隙导致筋膜解剖不清，从而可能在后续层面分离的过程中发生层面跃迁，导致淋巴脂肪组织残留或者重要解剖结构损伤，从而发生淋巴结残漏和组织结构损伤，另外部分肿大融合的淋巴结后方往往与坐骨神经等重要结构粘连，一旦出血，在止血过程中可能会增加坐骨神经损伤的风险，且手术操作步骤繁琐、不易重复，因此仅在为数不多的大型医疗中心开展。在第二阶段手术的基础上经过反复的尸体解剖研究及手术实践，开始进入第三阶段，即层面优先入路LLND阶段。层面优先入路LLND充分利用了胚胎学盆腔筋膜间隙，优先分离疏松的筋膜间隙层面，确立清扫的边界，保护重要的解剖结构后，再进行淋巴结清扫，这种清扫方式将解剖层面的分离和淋巴结的清扫分为两个步骤，确保淋巴结清扫彻底性的基础上使LLND安全化、流程化，大大降低了LLND的难度，提升了手术步骤可重复性，易于推广[22]，也降低了对明显肿大融合淋巴结进行处理的过程中损伤坐骨神经的风险，同时降低了淋巴结清扫的难度。层面优先入路LLND理念的建立是在第二阶段手术操作的基础之上随着膜解剖的研究进展而产生，这里的层面指的是筋膜层面，与胚胎发育起源密切关联。

5 层面优先入路LLND膜解剖基础及临床应用

伴随盆腔解剖研究的进展，盆腔侧方两个重要的筋膜层面，即输尿管腹下神经筋膜与膀胱腹下筋膜，逐渐被认识和利用，对这两个层面进行优先分离可使LLND的解剖层次更为清晰、操作安全可控。

输尿管腹下神经筋膜又称尿生殖筋膜，它是从肾前筋膜（Gerota筋膜）延续而来的多层结构，其内包含输尿管和上腹下丛、腹下神经、S2～S4内脏神经支。这是一个连续的筋膜层面，输尿管走行于其中直至汇入膀胱，腹下神经与输尿管是该层面重要的解剖标志，完整保留这一层面对于盆腔器官的神经保护而言至关重要。以输尿管为解剖标志，将输尿管腹下神经筋膜外侧面与髂内血管及周围淋巴脂肪组织充分分离，可将输尿管与腹下神经一并保护。在腹腔镜手术中可见输尿管腹下神经筋膜与髂内血管及周围淋巴脂肪组织间为疏松间隙，仅有细小的输尿管滋养血管，直视下超声刀可安全离断。

膀胱腹下筋膜也是一个多层结缔组织结构，覆盖于膀胱表面的脏筋膜向侧方延伸包裹其供应血管，共同构成膀胱腹下筋膜，其内包含髂内动静脉分支及第263D组淋巴脂肪组织，其上缘随闭锁脐动脉延伸至脐，下缘向下延续与盆壁筋膜融合于盆筋膜腱弓，前方沿膀胱表面与对侧相延续。膀胱腹下筋膜内包含的供应泄殖腔器官的血管，包括膀胱上下动静脉、输精管血管和直肠中动脉及其分支、交通支等，是导致LLND术中出血的主要血管之一，通过层面优先分离，先对膀胱腹下筋膜进行解剖和分离，连同筋膜内血管一并游离，可使手术变得更加安全。

总的来说，层面优先入路LLND先进行容易操作的疏松筋膜层面解剖分离，再进行复杂的淋巴结清扫。首先分离输尿管腹下神经筋膜与膀胱腹下筋膜间的筋膜间隙、膀胱腹下筋膜与闭孔淋巴脂肪组织间的筋膜间隙以及盆壁筋膜与闭孔淋巴脂肪组织之间的筋膜间隙，建立了侧方淋巴结清扫的内侧、外侧及背侧界限，然后进行淋巴结清扫，保留了重要的血管及神经，将淋巴脂肪组织整块清除[22]。

层面优先入路是一种易于推广的术式，可通过新鲜冰冻尸体解剖、腹腔镜手术演示及理论学习的模式掌握，笔者所在医疗中心举办了三期的腹腔镜层面优先入路手术技术学习班进行术式推广，全国多家三级医疗中心的医师经培训后均成功开展该术式，来自其中十二家医疗中心的回顾性研究结果显示，所有手术均顺利完成，未发生3～4级并发症[23]，表明该术式安全可靠。

6 小结

目前LLND仍然是结直肠外科研究的焦点及热点问题，几十年来，东西方对直肠癌侧方淋巴结转移的治疗模式存在差别，但均累积了丰富的经验，将辅助CRT与LLND相结合用于减少侧方淋巴结复发已初步达成共识。随着腹腔镜设备的优化及膜解剖手术理念的发展，LLND理念在不断更新，操作流程在不断改进，笔者团队开展的层面优先入路LLND展现出了良好的应用前景，我们期待该术式进一步推广并获得来自更多中心的研究数据支持其疗效。