局部进展期直肠癌不同新辅助治疗后的病理完全缓解：一项系统综述和Meta分析

评论者：何婉（深圳市人民医院肿瘤内科，广东深圳，518020；E-mail：hewanshenzhen@hotmail.com）

背景：局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）新辅助治疗后的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）与更高的生存率、更少的局部复发及远处转移相关。此外，pCR意味着直肠可以被保留。这篇Meta分析概述了LARC现有的新辅助治疗策略，并分析了这些策略与标准治疗相比对实现pCR的贡献。

方法：检索Pubmed、Embase和Cochrane数据库。纳入MRI分期为非转移性可切除的LARC患者接受新辅助治疗的随机对照研究。主要研究终点为pCR，定义为ypT0N0。对比较新辅助治疗与标准氟嘧啶类放化疗（chemoradiotherapy，CRT）的研究进行了Meta分析。

结果：系统综述纳入的17篇文献中，11篇用于Meta分析。与仅含氟尿嘧啶的CRT相比，在基于氟尿嘧啶的CRT中添加奥沙利铂可显著提高pCR率（OR=1.46），但代价是更多的3级以上毒性反应。其他治疗策略，包括巩固/诱导化疗和短程放疗（short-chemoradiotherapy，SCRT）均没有提高pCR率。所有纳入的研究均未报告在局部控制或OS方面的获益。与CRT相比，SCRT延迟治疗的5年DFS显著恶化（HR=1.93，59%vs.75.1%）。

结论：所有纳入的研究都未能提供高水平的证据表明与标准的基于氟尿嘧啶的CRT相比pCR有所改善。添加奥沙利铂可能获得更多的pCR，但以更高的毒性反应为代价。此外，这种获益并不意味着局部复发减少或生存率提高。

【评论】随着全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）的推广以及影像学的发展，局部进展期直肠癌（local advanced rectal cancer，LARC）患者局部复发率从既往的30%～50%显著下降至10%左右。术前新辅助放化疗的引入进一步降低了局部复发率[1]，然而远处复发率仍高达24%～30%[2]。近20年来，不断涌现出针对LARC的各种新辅助治疗策略包括以传统5-FU为基础的同期放化疗模式中加入奥沙利铂或伊立替康甚至靶向药物，增加放疗的剂量，全程新辅助治疗（CRT+巩固化疗或诱导化疗+CRT），正如本文所纳入的17篇Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的文献，对其中的11篇进行了Meta分析，得出的结论是FOLFOX联合CRT可以提高pCR，但是以毒性反应增加为代价，OS无明显获益[3-4]，TNT模式中，与诱导化疗+CRT相比，CRT+巩固化疗可获得更高的pCR（19%vs.26.8%）[5]。

2020年ASCO年会上报道的以短程放疗加巩固化疗对比长程放化疗的RAPIDO研究（4006），三药化疗联合放化疗的PRODIGE 23研究（4007）以及诱导化疗对比巩固化疗观察器官保留率的OPRA研究（4008）为代表的TNT模式获得阳性结果[6-8]，改变了局部进展期直肠癌的新辅助治疗模式。2021版的《CSCO结直肠癌诊疗指南》在局部进展期直肠癌版块进行了更新，主要包括：其一，空白等待期的处理，既建议延长等待期至11周，又建议等待期加用化疗，推荐采用TNT模式治疗；其二，对于保肛存在技术难度但保肛意愿强烈的患者或者MRF+或cT4，可考虑术前给予更高强度、更全方位的治疗方案。本文纳入的17项研究也对短程放化疗、三药化疗、诱导化疗+CRT、CRT+巩固化疗及多药联合放疗进行系列探索，但纳入的大部分为阴性结果的研究，如短程放疗+延长空白等待期至6.9周对比长程放化疗等待期6.7周，3年DFS分别为59.1%和75.1%，而同是短程放疗+延长等待期的研究，RAPIDO研究却巧妙地在等待期加入6疗程XELOX或9疗程FOLFOX，这一设计使得疾病相关治疗失败率、远处转移率均下降，而pCR则从传统长程新辅助放化疗的13.8%提升至27.7%。再比如，同为三药FOLFOXIRI治疗局部进展期直肠癌，GRECCAR4研究[9]设计为根据4周期三药化疗后肿瘤退缩率≥75%（反应好组）和＜75%（反应差组）进行去放疗对比传统CRT和加强剂量为60 Gy的CRT对比传统CRT的四个亚组，目前报道的反应好组因入组慢被提前结束，虽然pCR在反应好组并接受传统CRT的患者达到58%，但因为病例数太少及随访时间短，故尚不能得出结论，而PRODIGE23研究设计较简单，三药新辅助+CRT对比传统CRT，则显示实现了pCR的翻倍，3年DFS率亦增加了7%。另外除了CinClare研究[10]为CRT选用卡培他滨联合基因UTG1A1指导下的伊利替康作为新的治疗模式，之前的ARISTOTLE研究[11]等正因为没有考虑伊利替康的用量，故考虑到此方案毒性反应大，可能影响了最终结果为阴性。

总之，系统综述和Meta分析纳入的研究若大部分为阴性结果或未报告相应结果，常常会得出阴性的结论，故需谨慎选择纳入分析的研究。局部进展期直肠癌以2020年为新辅助治疗模式革新的元年，MDT模式讨论每一位中低位直肠癌患者势在必行。