免疫检查点抑制剂相关肺炎的CT影像表现特征及处理

张倩 陶秀丽 吴宁，

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现开启了肿瘤免疫治疗新时代，目前ICI已经应用于多种恶性肿瘤，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌、头颈鳞癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌等[1]。免疫治疗的广泛应用使免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）受到关注。irAE可累及皮肤、眼、甲状腺、肝、肾、肾上腺、胰腺、结肠、心脏、神经和肺等全身多器官和组织，其中免疫检查点抑制剂相关肺炎（immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）是临床高度关注的少见不良事件，也是主要的致死性不良事件之一[2-5]。深入认识CIP对临床正确诊断和评估、及时规范化治疗至关重要。

1 流行病学及临床特征

CIP是指接受ICI治疗后，肺内新出现的局部或弥漫性免疫相关炎症，胸部影像表现为出现新的浸润影，可伴或不伴有临床症状/体征。CIP的临床症状不典型，最常见的症状是呼吸困难和咳嗽，其他症状包括胸痛、喘息、发热、咳血、疲劳等；还可以出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部啰音等非特异性体征[6-7]。单一疗法的临床试验中CIP的发生率常小于5%；而免疫联合疗法的临床试验中，其发生率则较高，多为5%～10%[8]。不同类型药物CIP的发生率也有差异，PD-1和PD-L1较CTLA-4的发生率更高（OR=6.4，95%CI：3.2～12.7）[2]，PD-1较PD-L1的发生率更高（分别为3.6%和1.3%）[9]。值得关注的是，Suresh等[10]的研究表明，晚期非小细胞肺癌病人非临床试验中CIP的发生率（19%）远高于既往临床试验，但CIP在实际临床中相对更高的发生率尚需要更多的证据支持。

CIP的相关危险因素目前尚不清楚，研究[11-12]指出年龄、性别、吸烟、基础肺疾病（如慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、间质性肺疾病等）、基础肺功能下降、既往胸部放疗史等因素可能与CIP的发生相关，但尚缺乏强有力的证据支持。

2 CIP的诊断与分级

CIP的诊断缺乏金标准，常采用排除性诊断。根据我国《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识》[6]，同时符合以下3条即可诊断为CIP：①ICI用药史；②新出现的肺部阴影；③除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺栓塞、肺血管炎及肺水肿等。通常情况下，病人在启动免疫治疗后出现新发或加重的呼吸道症状且胸部CT发现异常时，需要高度警惕CIP，同时排除其他导致肺损伤的潜在原因，特别是肺部感染、肿瘤进展、肺栓塞等。动脉血气分析提示低氧血症、肺功能检查提示限制性通气功能障碍、抗生素治疗效果不佳且激素治疗明显改善的表现更进一步支持CIP诊断。然而，晚期恶性肿瘤病人大多经历手术、放疗、化疗等多种治疗方式，基础状态差；中老年病人常合并其他慢性基础疾病如高血压、糖尿病、心脑血管疾病、自身免疫疾病等；病人接受免疫治疗时多不是单药治疗，而是同时联合化疗、放疗、靶向治疗等多种治疗方式，因此临床诊断中往往难以完全排除其他因素对CIP诊断的干扰。对于怀疑CIP的病人，推荐包括临床医生、放射科医生和病理科医生（如果进行活检）的多学科团队集中会诊、综合评估。

临床应用不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）[13]对肺炎进行分级，以标准化评估其严重程度。1级指无临床症状，仅胸部影像偶然发现；2级指出现轻度呼吸道症状，影响日常活动；3级指出现严重症状，影响自理性日常生活活动，需要吸氧；4级指危及生命的严重症状如呼吸衰竭，需要气管插管或呼吸机等紧急治疗；5级指肺炎相关的死亡。1级和2级为轻中度肺炎，3级至5级为重度肺炎。

3 CIP的影像表现特征与鉴别诊断

胸部平片可以作为CIP的初始筛查方法，但易漏诊早期肺炎及轻度肺炎。胸部CT作为CIP诊断和评估的重要手段，当病人接受免疫治疗后出现新发或加重的呼吸困难、咳嗽等症状时，应尽早行胸部CT检查，尤其是薄层CT。CT可以在CIP处于可逆的早期阶段及时发现并提示临床采取干预措施。CT能清晰显示炎症特征及分布范围，为肺炎分类和严重程度的评估提供重要参考。另外，应用胸部CT对CIP完整病程进行纵向跟踪随访，对于评估激素治疗后炎症的转归有重要意义。Johnson等[14]应用CT随访了31例CIP病人的病程，发现35%病人炎症完全吸收，65%病人存在持续的影像异常，随访结果与随访时间无关；该研究还发现CT表现中磨玻璃影多完全吸收，小叶间隔增厚多出现持续的影像异常，指出CT特征可能是预测CIP发展与转归的重要因素。

随着人工智能（artificial intelligence，AI）技术的发展，通过计算机辅助对肺炎的研究取得了一系列突破，包括探索肺炎风险、开发诊断和预后模型等[15-16]。目前尚无专门针对CIP开发的AI算法及相关研究，仅Mallio等[17]首次将针对新型冠状病毒肺炎开发的AI算法应用于CIP的检出和比较，发现AI算法能有效检出CIP（敏感度85.7%，特异度100%），但不能鉴别新型冠状病毒肺炎与CIP，因此应用AI对CIP进行评估可能是未来研究的重要方向。

3.1 影像特征 CIP影像表现多样，多为磨玻璃影、实变、小结节影、网格影、小叶间隔增厚、牵张性支气管扩张。目前研究均为小样本数据（31～64例）或是个案报道，CIP影像表现基本一致，其中磨玻璃影是最常见的表现，发生率为73%～87%，其次是实变，发生率为39%～78%，网格影、牵张性支气管扩张、小叶间隔增厚和小结节影为相对少见的表现，发生率均＜35%；除此之外，还可见“铺路石征”及“反晕征”等更少见的表现[11,14,18-20]。CIP的分布常累及双肺多叶和多段，呈对称或不对称分布，少数也可累及单侧或单叶。Delaunay等[11]报道45例（78.9%）肺内弥漫受累，12例（21.2%）局部受累，并有20.5%呈不对称分布。Wang等[20]报道27例（64.3%）不对称分布，15例（35.7%）对称分布，不对称分布病人中11例（40.7%）的病变围绕肺内肿瘤分布。Nishino等[21]报道下肺最常受累，其次是中肺、上肺。

2002年美国胸科学会/欧洲呼吸学会（American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS）发表了间质性肺炎分类和诊断标准的国际共识[22]，并在2013年进行修订和补充[23]。CIP影像表现分型主要包括机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）型、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）型、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）型、细支气管炎型、急性间质性肺炎-急性呼吸窘迫综合征（acute interstitial pneumonia-acute respiratory distress syndrome，AIPARDS）型等。

3.1.1 OP型 OP型是CIP最常见的类型，占19%～65%[11,21]。无论何种恶性肿瘤、免疫单药或联合治疗中，OP型CIP均为最常见的类型，多为轻度肺炎。胸部CT多表现为单侧或双侧肺内斑片样实变影，以胸膜下或细支气管周围分布为主，常以中肺及下肺多见，实变区域内可见支气管充气征或轻度柱状支气管扩张，常可伴磨玻璃影及小结节影；也可表现为沿支气管血管束分布的＜1 cm结节；偶尔也可表现为肿块样实变，与肺内肿瘤相似。有研究者[24]认为“反晕征”是OP型相对特异的表现，呈中心密度减低的磨玻璃影伴周边新月形或环状实变；也有研究者[25]提出肺内炎症随病程消失又出现的游走性是相对特异的表现。

3.1.2 NSIP型 NSIP型少见，多为轻度肺炎。胸部CT多表现为双肺相对对称分布的磨玻璃影，胸膜下为主的不规则网格影和牵张性细支气管扩张，以双下肺分布为主。组织学上，NSIP型表现为肺内纤维化伴弥漫性炎性细胞浸润和肺泡壁增厚[26]，根据间质炎症和纤维化的程度分为富细胞型、纤维型和混合型；临床表现为急性病程的多为富细胞型，即以双肺胸膜下磨玻璃影和网格影为主要表现[11,19,21]。纤维化病例尚未见报道，这与病人多在肺炎急性期检出并及时激素治疗有关。

3.1.3 HP型 HP型少见，多为轻度肺炎。胸部CT多表现为弥漫性小叶中心为主的模糊结节影、斑片状磨玻璃影，以中上肺为主，特征表现为“马赛克灌注”和“空气潴留征”[18]，即肺野内密度不均匀，呈补丁状异常透光区，与斑片状磨玻璃影镶嵌存在。

3.1.4 细支气管炎型 细支气管炎型是一种不典型的类型，多伴随OP型和NSIP型出现，仅有极少数病例报道为单纯的细支气管炎型[11,27]，多为轻度肺炎。胸部CT表现为弥漫性小叶中心为主的模糊结节影及支气管壁增厚，以双上肺为主，典型表现为“树芽征”，即胸膜下区、小叶中心与细支气管相连的结节状分支结构。

3.1.5 AIP-ARDS型 AIP-ARDS型是严重肺炎。临床上由广泛的肺泡损伤引起，病人表现为呼吸急促、严重低氧血症及广泛弥漫的肺损伤，相较其他类型发生快，进展迅速，严重者可导致呼吸衰竭甚至死亡。胸部CT多表现为累及双肺的斑片样实变和弥漫磨玻璃影，严重病例可表现为“铺路石征”，常累及大部分肺或全肺，以双下肺为主；也可为小叶间隔增厚、牵张性支气管扩张、蜂窝征、胸腔积液等多种表现混合存在，且累及大部分肺野。鉴于AIP-ARDS型进展迅速，需临床高度重视，永久停用ICI并尽早开始全身大剂量激素治疗，无创或有创机械通气等支持疗法是必要的。

3.1.6 其他 免疫相关肺损伤可有一些其他罕见表现。例如：回忆反应性肺炎，即ICI引起的既往放疗区域内出现的免疫相关肺部炎症，表现为放疗区域内新出现的实变及磨玻璃密度影，放疗与回忆反应性肺炎的时间间隔可长达2年[28]；结节病样肉芽肿反应，与结节病相似，多表现为无症状的对称性双侧肺门和纵隔淋巴结肿大，可伴有上肺野分布为主且沿淋巴管和血管束分布的结节灶，发生时间为免疫治疗后14周左右[29]。

3.2 鉴别诊断 CIP临床表现缺乏特异性，影像表现多样且不典型，也缺乏相对特异的血清学标志物，临床诊断相对困难，应密切结合临床病史、实验室检查及影像资料综合分析。CIP主要与以下疾病鉴别。

3.2.1 感染性肺炎 包括细菌、病毒、结核杆菌和真菌等感染。感染性肺炎通常有高热、咳嗽、咳痰的症状，而CIP更容易出现呼吸困难。血液炎性指标、支气管镜、支气管肺泡灌洗和各种病原学检查（如鼻咽拭子、血培养、痰培养和尿培养等）均有助于鉴别。另外，两者对特异性抗病原体药物的反应不同，经验性使用有助于鉴别。值得注意的是，CIP可与感染性肺炎同时存在，尤其是在CIP激素治疗期间因免疫抑制继发肺内机会性感染，CIP继发机会性感染是难治性肺炎、呼吸衰竭甚至死亡的重要原因之一。

3.2.2 肿瘤进展或假性进展 肺部恶性肿瘤进展或假性进展同样可以引起新发或加重的咳嗽、胸闷、呼吸困难等症状，通常有原发肿瘤的增大，新的转移灶或原有转移灶进展，血清肿瘤标志物升高的表现。临床上肿瘤进展引起的癌性淋巴管炎与CIP较难区分，癌性淋巴管炎沿淋巴管生长伴淋巴管周围纤维组织增生，胸部CT多表现为小叶间隔串珠样增厚、弥漫微小结节、支气管壁增厚，常由肺门向周围扩散。

3.2.3 放射性肺炎 放射性肺炎是由放疗过程中射线引起的肺部炎症反应，病人有明确的放疗史且炎症多局限在放射区域内，可在治疗或随访中出现，表现为间质性肺炎或纤维化，支气管肺泡灌洗呈淋巴细胞占比增加。值得关注的是，近年来放疗联合免疫治疗展现出良好的前景，但叠加治疗肺炎发生率增加，尤其是接受胸部立体定向放疗的病人。目前放疗联合免疫治疗相关肺炎是否为CIP与放射性肺炎叠加尚无定论，其性质很难区分，需要临床综合评估。此外，放射性肺炎也需要与少见的回忆反应性肺炎鉴别。

3.2.4 其他疾病 慢性阻塞性肺疾病急性加重、自身免疫性或结缔组织相关的非特异性间质性肺炎、其他原因引起的过敏性肺炎、长期存在的呼吸性细支气管炎、肺水肿、肺出血、肺栓塞、其他免疫相关不良事件引起的肺部继发改变（如免疫相关心肌炎因心力衰竭引起肺水肿、免疫相关甲状腺炎因甲状腺功能下降引起胸腔积液、免疫相关重症肌无力因呼吸肌无力引起呼吸困难和肺组织膨胀不全）等。

4 CIP的临床处理

CIP的早期识别和全程管理对降低病人治疗风险至关重要。国内外多个组织和机构发布了ICI治疗相关毒性反应的指南及指导意见，本文重点阐述中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南[30]和美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[31]在肺毒性方面的异同，以期对CIP的处理有更深入的理解。

在基线检查和肺毒性监测方面，2个指南都指出了静息和活动状态下氧饱和度检查、高危病人肺功能检查和胸部影像检查的重要意义，但CSCO指南较NCCN指南更加具体、全面。CSCO指南对高危人群进行了详细的描述，推荐既往有肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、结节病或肺纤维化等）的病人行肺功能检查和6分钟步行试验。CSCO指南还对毒性监测时间有明确的说明，并且对基线检查和毒性监测进行了不同级别的推荐，其中I级推荐为最先推荐，有利于临床医生有重点的选择更加合适的检查。

在治疗方面，2个指南都对1-4级肺炎有全面细致的指导，大致原则相同：①1级肺炎建议暂停ICI治疗，短期内重新评估并复查胸部CT；若影像表现好转可密切随访并恢复免疫治疗，若影像上显示进展则需要升级治疗方案。②2级肺炎建议暂停ICI治疗，短期内重新评估并复查胸部CT；行感染相关检查，不能完全排除感染时，经验性使用抗生素；行静脉激素治疗，若症状改善，逐渐减少激素用量，若症状无改善，按3-4级治疗；当临床症状和影像上缓解至≤1级，可评估后恢复免疫治疗。③3-4级肺炎建议永久停用免疫治疗且住院治疗，短期内重新评估并复查胸部CT；行感染相关检查，不能完全排除感染时，经验性使用抗生素并建议感染科和呼吸内科会诊；行静脉激素治疗，若48 h后症状改善，逐渐减少激素用量，若症状无改善，可考虑英夫利昔单抗、吗啡麦考酚或静脉注射免疫球蛋白。与NCCN指南相比，CSCO指南中对肺炎的分级更为详细和全面，包括临床症状、影像学、临床干预措施等多种因素综合评估CIP等级（表1）。另外，CSCO指南对不同等级CIP的处理原则进行了不同级别的推荐，重点鲜明，临床医生应该首先考虑指南中Ⅰ级推荐的处理措施，在条件允许的情况下，行Ⅱ级、Ⅲ级推荐进一步控制炎症。最后，CSCO指南对临床评估的相关检查、药物用量及时间、观察时长等都有更为详细且具体的描述，更有利于指导临床诊疗。

表1 CSCO指南和NCCN指南对CIP的分级

5 小结与展望

综上所述，CIP作为免疫治疗少见且潜在致命的并发症不容忽视，尤其当病人在免疫治疗期间出现新发或加重的呼吸道症状时，应高度警惕并及时行胸部CT检查。影像学上CIP多样的类型与临床严重程度相关，其中AIP-ARDS型是可能危及生命的紧急不良事件，应及时激素治疗避免恶化甚至死亡。CIP临床和影像表现均不典型，诊断和鉴别诊断相对困难，且规范化的处理尚处于探索阶段，放射科医生需要与临床医生密切交流合作，在多学科的综合评估下达到早期识别、准确诊断、优化临床处理的目的。