洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的危险因素及其自动监测方法分析▲

贺嘉凌 严汝庆 易文燕 李晓云

(广西贺州市人民医院药学部，贺州市 542800，电子邮箱：117989273@qq.com)

他汀类药物作为经典有效的降血脂药物，已被相关指南[1]推荐为我国血脂异常人群的常用药。洛伐他汀作为他汀类药物的代表，降脂效果明显[2]，被广泛应用于临床。但约有10.5%的患者服用他汀类后会出现肌炎、肌坏死、横纹肌溶解等不同程度的肌肉损伤[3]，严重者可出现肾脏衰竭[4]。因此，他汀类药物相关的肌肉损伤仍是临床不容忽视的问题。开展洛伐他汀相关肌肉损伤的自动监测并根据相关危险因素进行风险评估，对进一步减少患者痛苦及提升用药安全风险防范的工作质量具有重大意义。随着信息技术的飞速发展和医疗档案电子化的必然趋势，通过获取真实世界中大样本数据进行药品不良反应自动监测和风险评估，可为临床提供用药风险的预警，因此近年来得到快速发展。目前，国内暂无关于洛伐他汀相关肌肉损伤的自动监测与风险因素的研究报告。因此本研究应用医院药品不良事件主动监测与评估警示系统，开展对洛伐他汀导致肌肉不良反应事件的自动监测与危险因素研究，为临床制定科学合理的用药方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 应用医院信息系统中的患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，回顾性监测2017年2月至2019年11月期间在我院服用洛伐他汀的所有病例(共2 038例)的临床资料，按照以下纳入标准和排除标准，最终筛选出616例患者。纳入标准：服用洛伐他汀治疗，临床资料完整、可靠。排除标准：服用洛伐他汀前已存在肌肉损伤或合并恶性肿瘤患者、急性肾衰竭患者。根据是否出现肌肉不良反应事件将患者分为不良反应组58例、无不良反应组558例。

1.2 监测方法 采用真实世界研究方法，利用医院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统，设置监测条件为服用洛伐他汀前血清肌酸肌酶<198.0 U/L、尿肌红蛋白<4 mg/L，回顾性自动监测选定时间内使用洛伐他汀的病例。分别由2名研究人员参照2014年美国国家脂质协会他汀类药物肌肉安全工作组制定的肌肉不良反应事件评判标准[5]，对系统筛查出的报警病例逐一盲评，并给予正确的关联性评价。(1)肌痛：一种肌肉不适症状，包括肌肉钝痛、酸痛、僵硬、压痛或者运动时或之后即刻痛性痉挛，而肌酸激酶水平正常；(2)肌病：肌无力(并非由疼痛引起)，伴或不伴肌酸激酶水平升高；(3)肌炎：肌肉炎症；(4)肌坏死：同未使用他汀类药物治疗时基线肌酸激酶正常上限相比，肌酸激酶升高至3～10倍为轻度，肌酸激酶升高至>10～<50倍为中度，肌酸激酶升高至50倍或以上为重度；(5)横纹肌溶解：肌坏死伴肌红蛋白尿或急性肾衰竭。洛伐他汀相关肌肉不良事件的判定：出现上述任一种症状即判为肌肉损伤[5]。

1.3 资料收集 患者性别、年龄、体质指数、酗酒(男性饮酒量>280 g/周，女性饮酒量>140 g/周定义为酗酒)[6]、吸烟(平均每天吸烟至少1支，连续或累积≥1年定义为吸烟)[7]、肌肉系统疾病的家族遗传史、合并症、既往病史、洛伐他汀的使用原因和使用剂量、合并用药情况；患者服药前的实验室指标，包括降钙素原、C反应蛋白、睾酮、雌二醇、25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]水平等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验；计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组设计两独立样本t检验；采用Logistic多因素回归模型分析洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的危险因素。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料和临床资料的比较 两组患者的年龄、吸烟和酗酒情况、肌肉系统疾病的家族遗传史、高血压和糖尿病者比例，洛伐他汀的使用原因和剂量，以及降钙素原、C反应蛋白水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；两组的性别、体质指数、肝肾功能异常情况、甲状腺功能减退发生率、合并用药情况，以及睾酮、雌二醇、25-(OH)D水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

2.2 服用洛伐他汀患者发生肌肉不良反应事件影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否出现肌肉不良反应事件为因变量，以上述单因素分析中具有统计学意义的因素作为自变量(连续型变量通过受试者工作特征曲线分析获取最佳截断值作为分界值)，纳入多因素Logistic回归模型中进行分析(变量赋值情况见表2)。结果显示，女性、体质指数<18.50 kg/m2、肝肾功能异常、甲状腺功能减退、联合用药(CYP3A4抑制剂、贝特类药物、大环内酯类)、睾酮<4.89 ng/mL、雌二醇<1 439.60 pmol/L、25-(OH)D<29.81 ng/mL均为洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的危险因素(均P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值情况

表3 洛伐他汀相关肌肉不良反应事件影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

3.1 自动监测与评估警示系统 目前我国医疗机构电子病历信息数据库的普遍应用，使得利用计算机技术开展大样本用药人群的自动监测、智能风险评估成为可能。将自动监测系统与医院信息系统的在用数据库和历史数据库对接，可实现实时监测和回顾性监测。我院的医院信息系统病例信息资源基数大、资料翔实，所获得的真实世界中洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的发生情况能够为临床用药风险的预警预测提供参考。相较于传统人工回顾性研究，应用自动监测系统进行回顾性监测极大地缩短了研究周期、确保了数据的正确性、降低了研究成本。该系统还可对目标药物开展主动监测及预警评估，提供风险信号的自动识别、评估警示、高危筛选等功能，真正实现了“实时监测”“预防为主”，但该系统终归属于辅助性工具，临床上仍需要专业人员对预警病例进行分析与评价。

3.2 洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的危险因素

3.2.1 患者自身因素(性别、体质指数、合并症)的影响:本研究多因素Logistic回归分析结果显示，女性、体质指数<18.50 kg/m2、肝肾功能异常、甲状腺功能减退均为洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的危险因素(均P<0.05)，这与既往多数研究结果[10-11]一致。其中体质指数较低的患者容易发生肌肉不良反应事件可能与单位体重药物剂量增加有关。男女性体脂含量的差异可造成洛伐他汀的体内代谢特点不同：女性体脂含量较高，药物在其体内的分布容积高于男性，这可造成洛伐他汀的体内半衰期延长，该现象也可见其他药物中。此外，女性体内CYP3A4含量高于男性，而辅酶Q10含量低于男性，这也导致女性更易发生洛伐他汀相关肌病[12]。田晓江等[13]从美国食品药品监督管理局不良事件数据库中收集数据，对多种他汀类药物肌肉不良反应事件进行性别差异的数据挖掘与分析，发现在洛伐他汀引起的肌肉不良反应事件中，女性、男性病例比例为1.46 ∶1，认为女性更容易发生他汀类药物相关肌肉不良反应事件。肝肾功能障碍患者机体对洛伐他汀的代谢、排泄能力下降，这可导致血药浓度升高，也会增加肌肉毒性的发生风险[14]。甲状腺功能减退者能量代谢低，而洛伐他汀可造成辅酶Q10缺乏，引起线粒体功能紊乱，减少能量产生，两种因素并存会加快细胞能量耗竭进而死亡[15]。本研究中，药物使用剂量不属于洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的危险因素，这与部分研究结果[16]有所差异。2014年中国国家胆固醇教育计划专家提出，中等强度剂量他汀类药物治疗适合我国大部分血脂异常患者的一级预防和二级预防，故多数患者均给予推荐剂量，因此在剂量方面差异较小，或仅在单位体重药物剂量方面存在差异[1]。

3.2.2 合并用药的影响：本研究结果显示，使用洛伐他汀的同时服用贝特类药物、CYP3A4抑制剂或大环内酯类药物会使患者肌肉不良反应事件发生风险明显增加(OR值为1.921～3.156，均P<0.05)。大部分药物具有相同的代谢途径(CYP系统同工酶-CYP3A4途径代谢)，包括免疫抑制剂、大环内酯类、降脂药、钙通道阻滞剂及抗肿瘤药物等，当洛伐他汀与上述药物合用时，可引起CYP3A4酶的竞争性抑制，造成洛伐他汀血药浓度升高，从而增加相关肌肉不良事件发生风险。有机阴离子转运多肽1B1介导洛伐他汀的肝摄取及转运，P-糖蛋白、乳癌耐药蛋白参与药物从肝细胞到胆汁的转运，而环孢素软胶囊、克拉霉素等可通过影响酶和转运蛋白的多种通路与洛伐他汀相互作用[16-17]。

3.2.3 相关指标的影响：(1)睾酮水平降低者洛伐他汀相关肌肉不良事件发生风险增大(P<0.05)。睾酮产生的雄激素效应是β-连环蛋白的直接刺激所致，而β-连环蛋白能够促进肌卫星细胞的自体更新，维持成人骨骼肌的干细胞池[18]。此外睾酮可通过改变蛋白质平衡来促进肌肉生长，睾酮水平的下降会增加蛋白质分解[19]。因此，睾酮水平的降低与肌肉总量的减少及肌力的下降密切相关。(2)雌二醇水平降低也是洛伐他汀相关肌肉不良事件的危险因素(P<0.05)。雌二醇可直接增加肌肉转录调节因子，而该因子是激活肌卫星细胞的关键因素[20]。男性接受短期的雌二醇补充可减少中性粒细胞浸润，促使骨骼肌的脂质代谢[20]。同时，雌激素在维持骨量方面发挥着重要作用，而骨骼强度与肌肉功能密切相关[20]。因此，雌激素的缺乏可造成肌肉总量及肌肉功能的下降。已有研究证实他汀类药物会使血清睾酮、雌二醇水平降低[21-22]。(3)研究表明，维生素D缺乏的患者服用他汀类药物后发生肌病的风险为维生素D水平正常者的4倍[23-24]，与本研究中血清25-(OH)D<29.81 ng/mL是洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的危险因素(P<0.05)的结果相似。维生素D缺乏可能引起有机阴离子转运多肽1B1的活性下降，使洛伐他汀血药浓度升高，进而增加相关肌肉不良反应事件的发生风险[25]。此外，维生素D缺乏可能通过影响CYP3A4或者CYP2C9的活性，增加洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的发生风险[26]。

总之，女性，以及体质指数<18.50 kg/m2、肝肾功能异常、甲状腺功能减退、联合用药(CYP3A4抑制剂、贝特类药物、大环内酯类)、睾酮<4.89 ng/mL、雌二醇<1 439.60 pmol/L、25-(OH)D<29.81 ng/mL者发生洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的风险增大。自动监测系统能高效、快捷地获取真实世界中洛伐他汀相关肌肉不良反应事件的准确数据，并可根据上述危险因素进行条件设置以实时监测，追踪并预警临床用药风险。