调补脾肾中药治疗慢性尿酸性肾病的系统评价

贾元萍，王萱之，牛诗翔，邓妍童，张洪春

（1.北京中医药大学，2.中日友好医院呼吸中心，北京 100029）

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是我国仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病［1］，血尿酸的升高与多个系统疾病的发生、发展密切相关，其中肾脏是其常累及的靶器官之一，已有研究证实HUA 是慢性肾脏病的独立危险因素［2］。流行病学资料显示我国慢性肾脏病中HUA 的患病率约36.6%～50.0%［3，4］。传 统 降 尿 酸 药 物 可 分 为 抑 制 尿 酸 生 成及促进尿酸排泄药物，但促尿酸排泄药物在慢性肾脏病中应用受到限制，降尿酸药物一线用药仍为抑制尿酸生成药物［5］，主要有别嘌醇和非布司他。别嘌醇虽相对非布司他有更多的心血管保护作用，在一线临床有广泛应用，但也有严重的副反应，其可通过筛查HLA-B*5801 等位基因来规避风险［1］。

尿酸性肾病相关症状表现可散见于中医古籍“痛风”“白虎历节”“尿浊”“水肿”等篇章，中医药在诊治相关病证上有丰富经验。近代大多医家认为脾肾亏虚为慢性尿酸性肾病的主要病因，痰浊、湿邪、瘀血为其病理产物，以补益脾肾、祛瘀化痰行湿为主的治疗方法在临床中广为应用［6］，目前许多临床研究也证实中医药疗法对尿酸性肾病有改善作用。

基于此，为从方法学角度评价调补脾肾法治疗慢性尿酸性肾病的有效性和安全性，笔者设计了以调补脾肾思路为主的中药联合西医常规治疗慢性尿酸性肾病的有效率及相关指标的Meta 分析方案，本研究已在国际前瞻性系统评价等级注册平台（PROSPERO）注册，注册号：CRD42020201311，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

数据库包括中国知网数据库、维普全文数据库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、PubMed 和Embase。采用计算机和手工检索结合的方式，检索时间从建库之日至2020 年6 月30日，检索语言限定为中、英文。检索词包括：尿酸性肾病、痛风性肾病、高尿酸血症肾病、中药、草药、中医、中西医、随机、uric acid nephropathy、gouty nephropathy、traditional chinese medicine、randomized controlled trial、RCT 等。

1.2 纳入标准

（1）明确诊断的慢性尿酸性肾病患者，年龄、性别、种族等不限。（2）对照组给予西医常规治疗，试验组在对照组基础上给予调补脾肾中药治疗（研究中明确提及治疗原则为调补脾肾法），可为汤剂、中成药等，剂量、频次等不限，疗程为8～16 周。（3）结局指标含有效率、尿酸水平。（4）研究类型为随机对照试验。

1.3 排除标准

（1）试验组辨证选方，非单独以调补脾肾法治疗的文献。（2）基线未说明可比性的文献。（3）数据不完整的文献。

1.4 诊断标准

西医诊断参考《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》［7］、美国风湿病协会1977年制定的诊断标准《临床诊疗指南·风湿分册》［8］、《肾脏病学》［9］等，中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》［10］。

1.5 资料提取

将检索结果以题录导入NoteExpress 3.2 软件，查重后由2 名研究员独立根据纳排标准筛选，有歧义者讨论决定，若不能决定，由第三方协商解决。通过阅读题目和摘要进行初筛，对剩余文献阅读全文进行筛选，最终确定纳入文献。提取资料包括文献基本信息、研究对象的特征、干预对照措施、结局指标和方法学要素等。

1.6 质量评价标准

采用Cochrane 协作网风险偏倚评估工具［11］评估，偏倚风险评价标准分为随机序列生成（选择性偏倚）、分配序列隐藏（选择性偏倚）、对受试者和研究人员实施盲法（实施偏倚）、对结果测量者实施盲法（测量性偏倚）、结果数据不完整（随访偏倚）、选择性报告（报告偏倚）以及其他潜在来源的偏倚。对于每个条目，判断为低偏倚风险、高偏倚风险或偏倚风险不确定。

1.7 统计学处理

应用RevMan 5.3 软件进行数据分析。采用I2检验进行统计学异质性检验，当异质性可接受（I2≤50%）时，采用固定效应模型；当异质性不能接受（I2＞50%）时利用敏感性分析或亚组分析寻找异质性来源。采用漏斗图对文献的发表偏倚进行评价。二分类变量采用相对危险度RR值（relative ratio，RR），连续性变量采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardised mean difference，SMD）表示，区间估计采用95% 可信区间（confidence interval，CI）。并使用TSA v0.9（trial sequential analysis，TSA）对有效率进行试验序贯分析。

1.8 GRADE 评价

基于系统评价的目的，应用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GARDE）评 价 证 据 质 量，并 使 用GRADEpro GDT（http：// www.guidelinedevelopment.org/）制作证据概要表。GRADE 将证据质量定义为对某一效应值或相关强度接近真实值的程度，包括研究偏倚的风险（方法学质量）、异质性、间接性、效应估计值的准确性和发表偏倚风险等，将随机试验证据分为高、中、低和极低质量证据。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出1 090 篇文献，查重后剩余562 篇，阅读题目、摘要剔除不合格文献后剩余66 篇，全文阅读后共纳入10 篇研究。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature selection

2.2 纳入研究表

纳入的10 篇文献［12-21］，均为在中国进行的RCT研究，时间从2005～2020 年，总病例数709 例，试验组369 例，对照组340 例。见表1。

表1 文献特征表Tab1 Reported parameters in the selected literatures

2.3 纳入研究的偏倚分析

10 篇 文 献［12-21］中，3 篇 文 献［13，17，20］说 明 随 机 序 列生成方式，其中2 篇［17，20］采用随机数字分组，为低偏倚风险，1 篇文献［13］用就诊先后顺序进行分组，为高偏倚风险，其余文献偏倚风险不确定。10 篇文献［12-21］均未提及分配方式隐藏、受试者、研究人员和结局评估者施盲，为偏倚风险不确定。10 篇文献［12-21］数据完整，未发现选择性报告，为低偏倚风险。其他偏倚中1 篇文献［21］年龄数据有误，为高偏倚风险，其余文献为风险不确定。见图2。

图2 质量评价图Fig 2 Quality evaluation chart

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 有效率 10 篇文献［12-21］报告了有效率，异质性检验P=0.88，I2=0%，提示无明显异质性，Meta分析采用固定效应模型。结果示：RR=1.45，95%CI（1.32，1.58），差 异 具 有 统 计 学 意 义（P＜0.000 01）。可以认为试验组的有效率高于对照组，见图3。漏斗图显示图形不对称，说明其结果可能存在发表偏倚，见图4。

图3 有效率的Meta 分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the efficiency

图4 有效率的漏斗图Fig 4 Funnel plot of the efficiency

2.4.2 血清尿酸（UA） 10 篇文献［12-21］报告了UA，按干预措施不同分两个亚组，两组组内异质性检验结果提示存在明显异质性，逐一剔除研究进行敏感性分析后，发现别嘌醇亚组剔除易无庸［18］文献后，剩余3 篇文献无明显异质性，易无庸［18］文献中中药理法较其他文献缺少祛瘀法可能是该文章异质性来源；别嘌醇+碳酸氢钠片组逐一剔除研究进行敏感性分析，剔除任1 篇文献时，剩余文献仍具有异质性；当剔除冯宏汉［13］和冯天保［14］研究后，剩余研究组间无明显异质性，冯宏汉［13］研究的疗程高于其他研究，可能为其异质性来源；冯天保［14］研究中受试者在试验组与对照组的比例明显不同于其余文献，可能为其异质性来源。剩余7 篇文献进行亚组分析，异质性均可以接受。合并结果示：MD=−36.24，95%CI（−41.03，−31.45），差异具有统计学意义（P＜0.000 01）。可以认为治疗后试验组的UA指标低于对照组，见图5。

图5 尿酸的Meta 分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the uric acid

2.4.3 血清尿素氮（BUN） 8 篇文献［13，14，16-21］报告了BUN，亚组分析提示别嘌醇组组内无明显异质性，别嘌醇组＋碳酸氢钠片组组内存在异质性，逐一剔除研究进行敏感性分析后，发现剔除庄丽华［20］和张志忠［21］研究后剩余文献间无明显异质性，对比发现这两篇研究中别嘌醇片口服剂量与其他研究有差异，可能为其异质性来源。剔除后进行亚组分析，异质性均可以接受。因各文献单位有异，选用SMD 合并效应量。合并结果示：SMD=−1.27，95%CI（−1.47，−1.07），差异具有统计学意义（P＜0.000 01）。可以认为治疗后试验组的BUN 指标低于对照组，见图6。

图6 尿素氮的Meta 分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the BUN

2.4.4 血肌酐（Scr） 10 篇文献［12-21］报告了血肌酐，但杜霄壤［12］研究中Scr 按四分位数描述，无法行Meta 分析，故最终对9 篇文献中的Scr 进行了Meta分析，按干预措施不同分两个亚组，两组组内异质性检验结果提示存在明显异质性，逐一剔除研究进行敏感性分析，嘌醇组未发现明显异质性来源，故未行Meta 合并分析，描述为：别嘌醇组3 篇文献治疗后Scr 下降均较对照组明显（P＜0.05）。别嘌醇+碳酸氢钠片组逐一剔除研究进行敏感性分析，发现剔除庄丽华［20］文献后剩余文献组内无明显异质性。庄丽华［20］研究的干预措施为院内自制胶囊不同于其余文献，可能为其异质性来源。剩余文献进行Meta 分析，合并结果示：MD=−36.33，95%CI（−55.79，−16.87），差异具有统计学意义（P=0.000 3），见图7。

图7 血肌酐的Meta 森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the Scr

2.5 安全性评价

有5 篇文献［13-15，18，20］提及不良反应，冯宏汉［13］报道治疗组1 例、对照组2 例出现食欲减退、恶心、呕吐、皮肤瘙痒。冯天保等［14］报道对照组出现不同程度的发热2 例、皮疹1 例、肝功能异常2 例、胃肠不适7 例；治疗组1 例出现胃肠不适。沈丰平等［15］报道对照组3 例、观察组2 例出现肝功能异常，观察组2 例出现轻微腹泻。易无庸等［18］报道对照组出现不同程度发热2 例，胃肠道不适6 例，皮诊1 例，治疗组仅出现胃肠不适1 例。庄丽华等［20］报道治疗组和对照组分别有10 例和11 例出现轻度恶心、呕吐不良反应，治疗组3 例首次口服中药后出现腹泻，后自然缓解。以上不良反应均经对症处理后好转。

2.6 GRADE 评价

根据GRADE 评价标准对各结局指标的总体质量进行了评价，有效率、降低UA、BUN 和Scr 指标均为极低质量证据。见表2。

表2 证据概要表Tab 2 Summary of evidence

2.7 TSA 分析

应用TSA v0.9 软件，设定α=0.05，统计学效能为80%，相对危险度减少率RRR为25%，对照组事件发生率为50%（参考Meta 分析结果［22］）。TSA 结果显示：累计的Z 值（B 曲线）同时穿过了传统界值（C 虚线）和TSA 界值（A 曲线），表示在尚未达到期望信息量之前已经得到肯定结论。即调补脾肾中药治疗慢性尿酸性肾病的有效率优于常规治疗，证据确切。见图8。

图8 有效率的TSA 分析Fig 8 TSA analysis of the efficiency

3 讨论

HUA 的尿酸盐结晶，可在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间质性肾炎及尿酸性肾结石，统称为尿酸性肾病。HUA 导致肾损害的机制与尿酸钠结晶激活局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统、损伤内皮细胞、激活炎症等机制有关［23，24］。中医药治疗高尿酸血症及尿酸性肾病日益受到关注，中医药干预强调养治并举、病证结合。治疗上，HUA 无论有无临床症状，健脾泄浊化瘀为基本治法，而症情内舍肾府，表现出尿浊、尿少身肿者，为尿酸性肾病，强调健脾补肾、泄浊通络的治法。

本文主要探讨范畴为慢性尿酸性肾病，《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》［25］推荐首先调整健康的生活方式，包括限制酒精及高嘌呤、高果糖饮食的摄入。本次系统评价纳入文献均含有生活方式干预的基础治疗，而针对慢性尿酸性肾病脾肾亏虚，虚实夹杂的病机，主要分析调补脾肾中药治疗该疾病的有效性和安全性，为循证医学提供证据。

本次研究共纳入了10 项随机对照试验，对调补脾肾中药治疗慢性尿酸性肾病的有效性及安全性做了系统评价，总结如下：调补脾肾中药治疗慢性尿酸性肾病的有效率方面优于常规西医治疗，能降低UA、BUN、Scr 指标，且无证据表明有明显不良反应发生。对有效率的TSA 分析结果示：在尚未达到期望信息量之前已经得到肯定结论，说明在有提高有效率方面证据确切。而GRADE 评价结果示：有效率、降低UA、BUN 和Scr 指标均为极低质量证据。

本研究仍存在以下不足：纳入文献的方法学质量普遍不高，诊断标准、疗程等不统一，调补脾肾法文献筛选主要根据作者是否在文章中明确提及调补脾肾相关的治法思路，对药物组成等未具体要求，可能会对结果的真实性造成一定的影响，后期仍需较高质量文献证据支持。

作者贡献度说明：

贾元萍：统筹规划，文献检索、选题，统计分析，文章撰写；王萱之：文献检索，数据提取、核对、录入；牛诗翔：文献检索，数据提取、核对、录入；邓妍童：数据提取、核对、纳入，统计分析，图片修改；张洪春：选题指导，文章修改，全局把控。