基于数据挖掘探索中成药复方治疗消化系统肿瘤的用药规律

杨闪闪，贾立群，郝少东

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.卫生部中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

肿瘤是指在各种致瘤因子作用下，机体局部组织细胞增生所形成的新生物，其中消化系统肿瘤是肿瘤中较为常见的类型，发病率和死亡率均较高［1］。西医治疗消化系统肿瘤主要采取手术、化疗和放射治疗，虽有很大进步，但在减少不良反应以及病情复发方面疗效一般。近年来中医药治疗消化系统肿瘤取得诸多进展，在辅助西药发挥增效减毒作用、改善肿瘤患者临床症状、提高生存质量以及稳定肿瘤病灶等方面优势明显［2，3］。

中成药是以中药材为原料，按规定的处方加工制成的中药制剂。研究显示［4-6］，中成药在消化系统肿瘤姑息治疗中应用普遍，具有减轻化疗后不良反应、抑制肿瘤血管生成及提高机体免疫力等特点。目前治疗消化系统肿瘤的中成药较多，但其用药及配伍规律未有系统探索。医疗大数据的出现为肿瘤的中医诊疗数据挖掘提供了可能［7］，基于此，本研究选取治疗消化系统肿瘤的中成药复方进行用药规律分析，期望为消化系统肿瘤的临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

基于药智网数据库（https：//db.yaozh.com/）中的“中成药处方数据库”，查阅标准来源为《中国药典（2015 年版）》、《中华人民共和国卫生部药品标准》、《国家中成药标准汇编》、《新药转正标准》和《药品注册标准》，在功能主治中以“肿瘤”、“癌”为关键词，查询并筛选出所有治疗消化系统肿瘤的中成药复方。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：主治中明确说明治疗消化系统肿瘤的中成药复方，其中消化系统肿瘤包括食管癌、胃癌、肝癌、肠癌等。排除标准：中药提取物及单味中药处方；中西药物联用处方；中药外用制剂；药物组成保密或未详细说明的处方；药物组成相同的不同剂型处方。

1.3 处方提取和规范

选取中成药名称、药物组成、功效及主治，建立Excel 表。根据《中药学（第10 版）》（中国中医药出版社出版，钟赣生主编）以及《中国药典（2015 版）》规范药名，如七叶莲改为重楼，麸炒枳壳改为枳壳，炙黄芪改为黄芪，人工牛黄改为牛黄等。同时去除药品组成中的辅料部分，如糊精、淀粉等。由2 名研究人员独立录入整理，并进行交叉核对。

1.4 数据导入与核对

通过“医案标准化”模块，将整理后的Excel 表导入数据库，使用Excel 2019 和古今医案云平台进行双人双向核对，后纳入标准池进行分析。

1.5 统计学分析

通过“数据挖掘分析”模块，对中成药复方中的药物四气、五味、归经、药物组成进行频次统计，并对药物进行关联分析和聚类分析（欧氏距离，最长距离法），利用复杂网络分析得到核心药物和核心配伍网络图。

2 结果

共纳入36 个治疗消化系统肿瘤的中成药复方，复方中最少药物数量为2 个，最多为25 个。

2.1 用药属性分析

对36 个中成药复方的药物四气频次进行分析，分别为温（144 次）、寒（117 次）、平（72 次）、凉（31次）、热（4 次）。对五味频次进行分析，分别为苦（206 次）、甘（163 次）、辛（144 次）、咸（34 次）、淡（13次）、涩（11 次）、酸（7 次）。对归经频次进行分析，分别为肝（209 次）、脾（176 次）、心（121 次）、肺（120次）、肾（92 次）、胃（86 次）、大肠（38 次）、膀胱（12次）、胆（11 次）、心 包（7 次）、三 焦（4 次）、小肠（4 次）。

2.2 用药频次分析

设置最小支持度为10%，得到治疗消化系统肿瘤的30 味高频药物。分别是补益药：黄芪、人参、白术、甘草、党参、刺五加、当归、女贞子、鳖甲；活血化瘀药：莪术、三棱、丹参、三七、土鳖虫、延胡索、红花、苏木；清热解毒药：半枝莲、白花蛇舌草、山豆根、重楼、山慈菇、珍珠。开窍兼解毒药：牛黄、冰片、蟾酥；利湿健脾药：茯苓、薏苡仁。此外还有大黄、苦参等。详见表1。

表1 中成药治疗消化系统肿瘤用药频次前30 位的中药Tab 1 Top 30 traditional Chinese medicine for the treatment of digestive system tumors

2.3 关联规则分析

设置最小支持度为0.14，最小置信度为0.60，得到治疗消化系统肿瘤的17 个高频药物组合（药对）。详见表2。

表2 中成药治疗消化系统肿瘤的高频药物组合Tab 2 High-frequency drug combination of traditional Chinese patent medicines for the treatment of digestive system tumors

2.4 用药聚类分析

对用药频次≥5 的药物进行聚类分析，以分组 距离≥4.0 为界，将药物聚为3 类。详见图1。

图1 中成药治疗消化系统肿瘤用药聚类分析Fig 1 Cluster analysis of traditional Chinese patent medicines used in the treatment of digestive system tumors

2.5 复杂网络分析

2.5.1 核心用药网络分析 设置节点度为40，得到由27 味中药组成的核心用药网络，见图2。分别是：补益药：黄芪、人参、白术、党参、甘草、当归、鳖甲；活血化瘀药：莪术、三棱、延胡索、没药、红花、丹参、水蛭、苏木、桃仁；清热解毒药：半枝莲、白花蛇舌草、牛黄、珍珠、山慈菇、蒲公英、重楼。此外还有大黄、蟾酥、苦参、香附。药物功效以益气健脾、活血化瘀、清热解毒为主。

图2 中成药治疗消化系统肿瘤核心用药网络图Fig 2 Network diagram of core traditional Chinese patent drugs used in the treatment of digestive system tumors

2.5.2 核心配伍网络分析 将边权重分别设置为15、10 和8，得到3 组核心药物配伍，见图3。边权重越大，提示药物关系越密切。由图可知，配伍以益气健脾、活血化瘀、清热解毒药物为主。

图3 中成药治疗消化系统肿瘤核心配伍网络图Fig 3 Network diagram of core compatibility of traditional Chinese patent medicines in the treatment of digestive system tumors

3 讨论

消化系统肿瘤属中医“噎膈”、“肥气”、“积聚”、“脏毒”等范畴，病因多为外邪侵袭、情志内伤、饮食劳倦、正气虚弱；病机以正气亏虚为本，血瘀、痰湿、毒热为标。张学文认为恶性肿瘤是正虚邪实、痰瘀毒交夹所致，治疗以补益正气、活血化瘀、化痰解毒为主［8］。贾英杰认为恶性肿瘤是“虚、毒、瘀”三者互结，治疗上将益气活血、解毒祛瘀、健脾和胃相结合［9］。王希胜认为恶性肿瘤以“虚、瘀、结、毒”为病机，治疗以“扶、化、固、调”为主［10］。吴昊研究显示恶性肿瘤治法主要有扶正祛邪、以毒攻毒、清热解毒、活血化瘀4 种［11］。李配富认为正气不足是消化系统肿瘤发病关键，瘀血、痰浊、热毒等邪气内聚是发病诱因［12］。可以看出消化系统肿瘤的发生发展与“虚、瘀、毒”关系密切。

药物性味归经分析发现，治疗消化系统肿瘤的中成药复方药物药性以温、寒性为主，药味以苦、甘味为主，归经以肝、脾经为主，表明中成药治疗消化系统肿瘤寒温并用、补泻兼施（甘能补益、苦能清泻）、用药不宜大寒或大热、肝脾同调的用药特点。用药频次统计发现，中成药治疗消化系统肿瘤主要使用补益药、活血化瘀药、清热解毒药、利湿健脾药等，其中以黄芪、半枝莲、人参、莪术、三棱、白术、白花蛇舌草使用较多，其用药反映了消化系统肿瘤“寒热错杂”、“虚实夹杂”、“虚、瘀、毒”等多种因素并存的病机特点。关联规则分析显示，治疗消化系统肿瘤的药物组合前项集中于半枝莲、人参、莪术、三棱、白术、白花蛇舌草、山豆根、丹参、党参、女贞子，后项集中于黄芪、莪术、半枝莲，高频药对有半枝莲-黄芪、人参-黄芪、莪术-黄芪、半枝莲-莪术等，药对组成以补气、养阴、活血、解毒相互配伍为主。

现代药理研究显示：黄芪多糖可延缓结肠癌细胞增殖并加速其凋亡［13］。人参皂苷Rg3 可抑制肝癌细胞的侵袭转移［14］。白术多糖可通过激活免疫细胞来抑制肿瘤生长［15］。女贞子提取物对人结肠癌、人肝癌细胞均有抑制作用［16］。莪术的有效成分可影响肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡和转移，阻断肿瘤的发生发展［17］。隐丹参酮可抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡、抑制肿瘤转移和侵袭［18］。山豆根生物碱能抗肝肿瘤，改善免疫调节，延长生存时间［19］。研究显示黄芪-人参药对有调节免疫的作用［20］；黄芪-莪术配伍能抑制肿瘤新生血管生成以及荷瘤小鼠肿瘤转移［21］；白花蛇舌草-半枝莲药对能抑制胃癌细胞增殖［22］；三棱-莪术组方可以降低肿瘤相关标志物水平，改善免疫功能［23］。

聚类分析得到3 类药物。第1 类：白花蛇舌草、半枝莲、莪术，功效为清热解毒、活血化瘀；第2 类：黄芪、人参、白术、女贞子，功效为益气健脾、补益肝肾；第3 类：苦参、山豆根、甘草、丹参、三棱、当归、三七、牛黄、珍珠、重楼、大黄、党参，功效以清热解毒、活血化瘀为主。结果显示中成药复方治疗消化系统肿瘤的用药类别以益气健脾、清热解毒、活血化瘀类药为主，具体可分为扶正和祛邪两大类。复杂网络分析显示治疗消化系统肿瘤的中成药复方药物功效以益气健脾、活血化瘀、清热解毒为主。本研究结果与相关文献相似，如王锦鸿治疗消化系统肿瘤常在补益药的基础上辅以清热解毒、理气化痰、活血化瘀药物［24］。王彦晖治疗消化系统肿瘤常用益气健脾、理气化痰、祛瘀散结药物［25］。齐卓操等［26］文献研究显示医家治疗消化系统肿瘤常用白术-茯苓、三棱-莪术药对，用药以补虚药、清热药、活血化瘀药为主。

本研究利用数据挖掘技术，揭示了治疗消化系统肿瘤的中成药复方具有寒温并用、补泻兼施、肝脾同治的用药特点，药物以益气健脾药、活血化瘀药、清热解毒药为主，药对以补气、养阴、活血、解毒相互配伍为主，挖掘结果得到相关研究支持，对临床应用有一定的指导意义。临床治疗消化系统肿瘤应把握“虚、瘀、毒”的基本病机和“扶正祛邪”的基本治则，以益气健脾、活血化瘀、清热解毒为基本治法，兼顾利湿燥湿、理气化痰等方法。