2型糖尿病患者甲状腺激素及抗体水平变化研究

于园园，薛淇丹，王爽，于晓松，吴彬

生活条件的提高和饮食观念的改变正在潜移默化地影响身体发生一系列变化，导致2型糖尿病患者数量不断增加[1]。甲状腺疾病是内分泌系统常见的代谢性疾病，主要表现有甲状腺功能、甲状腺形态、甲状腺自身抗体的异常。甲状腺激素作为全身代谢和能量消耗的关键调节剂，甲状腺功能障碍不仅影响腺体，也会对全身多个器官造成影响。糖代谢异常最终会导致甲状腺功能紊乱。同样，甲状腺激素的变化也会影响糖代谢，加快糖尿病病情和并发症的进展。国内外研究表明，糖尿病患者合并甲状腺疾病率高于非糖尿病人群，说明糖尿病与甲状腺疾病关系密切[2-3]。近年来临床发现2型糖尿病患者甲状腺抗体升高的现象[4]，甲状腺抗体主要包括甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb），过高的抗体对自身组织的攻击，导致甲状腺滤泡损伤，进而引起激素正常分泌节律改变，最终导致甲状腺功能障碍[4-5]。本研究主要探讨2型糖尿病患者血清甲状腺激素及抗体的变化，为临床上2型糖尿病患者定期筛查甲状腺激素及自身抗体疾病提供理论依据，以更好地实施针对性的干预和治疗，提高患者生活质量。

本研究价值:

已有研究证实1型糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病具有相关性，并且发病机制比较明确。本研究是在目前研究基础上进一步探讨2型糖尿病患者血清中甲状腺激素和自身抗体的变化，明确2型糖尿病病情变化、合并症的出现与甲状腺激素和抗体水平的相关性，同时研究2型糖尿病患者甲状腺功能在参考范围内的变化，探讨甲状腺激素和抗体水平是否与2型糖尿病病情和合并症的发生相关，为全科医生在全面管理2型糖尿病患者过程中，有针对地适时筛查甲状腺功能，提供一定的理论依据和指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月—2019年3月中国医科大学附属第一医院全科医学科收治的172例2型糖尿病患者作为2型糖尿病组。同时选取160例同期收治入院的非糖尿病患者作为对照组。两组人群排除标准：1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他类型糖尿病；甲状腺功能异常（甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进及亚临床甲状腺功能减退）；超声提示桥本甲状腺炎；甲状腺癌；其他甲状腺疾病或存在相关家族史；垂体或下丘脑病史；伴有其他免疫性疾病；正在使用影响甲状腺激素水平的药物；存在心理、精神方面疾病。糖尿病的诊断符合1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准[6]。

1.2 研究方法 记录患者的基本信息，包括性别、年龄、糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、高血压病史、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、TPOAb、TGAb、促甲状腺素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）。

1.3 分组方法 根据糖尿病病程，将糖尿病患者分为病程＜1年组（19例）、1～10年组（69例）、＞10年组（84例）；根据HbA1c水平，将糖尿病患者分为HbA1c≤6.5%组（67例）、6.5%＜HbA1c＜9.0% 组（84例）、HbA1c≥ 9.0%（21例）；根据性别，将糖尿病患者分为男性组（90例）、女性组（82例）；根据是否合并高血压，将糖尿病患者分为合并高血压组（110例）、未合并高血压组（62例），比较各组甲状腺激素及抗体的差异。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（QR）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料的分析采用χ2检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2型糖尿病组和对照组一般情况比较 两组性别、年龄、TC、LDL水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；2型糖尿病组TG高于对照组，HDL低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 2型糖尿病组和对照组甲状腺激素及抗体水平比较两组TSH、FT4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；2型糖尿病组TPOAb、TGAb水平高于对照组，FT3水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 不同病程糖尿病组甲状腺激素及抗体水平比较不同病程糖尿病组TPOAb、TSH、FT4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同病程糖尿病组TGAb、FT3水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中＞10年组TGAb水平高于＜1年组，FT3水平低于1～10年组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 不同HbA1c水平糖尿病组甲状腺激素及抗体水平比较 不同HbA1c水平糖尿病组TPOAb、TSH、FT3、FT4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同HbA1c水平糖尿病组TGAb水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中6.5%＜HbA1c＜9.0%组TGAb水平高于HbA1c≤6.5%组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 不同性别糖尿病组甲状腺激素及抗体水平比较男性和女性TPOAb、FT3、FT4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；男性TGAb、TSH水平低于女性，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.6 是否合并高血压的糖尿病患者甲状腺激素及抗体水平比较 合并高血压组和未合并高血压组TPOAb、TGAb、TSH、FT3水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；合并高血压组FT4水平高于未合并高血压组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

2.7 相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，TGAb与年龄、糖尿病病程、HbA1c呈正相关（P＜0.05）；TSH与TG呈正相关（P＜0.05）；FT3与年龄、糖尿病病程呈负相关（P＜0.05），与TC、HDL呈正相关（P＜0.05，见表7）。

表1 2型糖尿病组与对照组一般情况比较Table 1 Comparison of general conditions between type 2 diabetes group and control group

表2 2型糖尿病组与对照组甲状腺激素及抗体水平〔M（QR）〕Table 2 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group and control group

表3 不同病程糖尿病组甲状腺激素及抗体水平比较〔M（QR）〕Table 3 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by the duration of diabetes

3 讨论

糖尿病和甲状腺疾病是非常常见的慢性病，两种疾病常共同存在[7]。在全科医疗实践中发现，2型糖尿病患者常伴有甲状腺抗体（TPOAb和TGAb）升高的现象，而这一现象在非糖尿病患者中并不常见[8]，由此考虑可探讨2型糖尿病与甲状腺激素水平及抗体之间的相关性。甲状腺抗体升高与甲状腺激素分泌异常有关[9]。国外一项研究表明，2型糖尿病患者TPOAb、TPOAb或TGAb与甲状腺激素分泌异常有明显的相关性[10]。甲状腺疾病与1型糖尿病的关系较为明确[11]，而与2型糖尿病似乎并没有共同的患病基础。但有研究显示，与对照组相比，2型糖尿病患者甲状腺自身抗体阳性率更高[10]。但总体来说，国内外对2型糖尿病与甲状腺抗体的关系报道尚少。本研究结果显示，2型糖尿病患者无论是TPOAb还是TGAb均明显高于非糖尿病人群，这也提示临床上2型糖尿病患者易发生甲状腺抗体升高。分析原因为机体糖代谢异常可以导致多个系统病变，而免疫系统的紊乱则可引起自身组织抗体的产生[12]，所以2型糖尿病患者体内会出现甲状腺抗体升高的现象。本研究结果还显示，2型糖尿病患者FT3水平低于非糖尿病者，证明了代谢紊乱从某种发病机制上可以引起甲状腺激素分泌的改变[13]，也可能是继发于甲状腺抗体升高所致。

表4 不同HbA1c水平糖尿病组甲状腺激素及抗体水平比较〔M（QR）〕Table 4 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by HbA1c level

表5 不同性别糖尿病组甲状腺激素及抗体水平比较〔M（QR）〕Table 5 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by gender

表6 合并高血压组和未合并高血压组甲状腺激素及抗体水平比较〔M（QR）〕Table 6 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by the prevalence of hypertension

表7 甲状腺激素及抗体与各指标的相关性分析Table 7 Correlation analysis of thyroid hormone and antibody with various indices

根据本研究结果，2型糖尿病患者甲状腺抗体的升高和激素的改变与糖尿病病程有关，病程越长越易发生，病程＞10年的患者TGAb水平高于＜1年者，＞10年者FT3水平又明显低于1～10年者。抗体的升高可能是由于糖尿病病程越长，糖代谢紊乱情况越严重，在长期高血糖、胰岛素分泌不足及炎性因子作用下，对甲状腺产生影响，致使抗体升高[14-15]。国内一项研究也发现，甲状腺自身抗体升高的2型糖尿病患者年龄普遍较高，从侧面提示抗体的升高可能与病程有关[16]。正常情况下，甲状腺分泌大量甲状腺素（T4）和少量三碘甲状腺原氨酸（T3），T4在甲状腺素脱碘酶（TXD）的作用下产生T3[17]，由于病程越长，2型糖尿病的代谢紊乱情况越严重，胰岛素功能相对更弱，引起TXD活力下降，T4向T3的转化量下降，导致病程越长的患者FT3水平越低[18-19]。徐希坤等[20]研究也显示老年2型糖尿病患者FT3减低和抗体升高的发生率较高，并且TGAb与病程、年龄呈正相关，FT3与病程、年龄呈负相关，由以上结果可得知，TGAb、FT3的改变与糖尿病病程有一定关系。所以对病程较长的2型糖尿病患者应该定期监测甲状腺抗体及甲状腺激素的变化。

HbA1c反映了过去3个月的血糖水平，是衡量糖尿病患者血糖控制情况的标准之一。本研究结果显示，6.5%＜HbA1c＜9.0%的糖尿病患者TGAb水平高于HbA1c≤6.5%者。血糖控制越差，甲状腺自身抗体阳性率越高，考虑也是由于糖代谢紊乱情况越严重，对甲状腺的影响就越大，最终导致甲状腺抗体升高。糖尿病合并甲状腺自身免疫异常时使血糖更加难以控制，血糖控制不佳，又可以反过来加快甲状腺疾病的进程，使甲状腺抗体随着HbA1c水平的升高而升高[19]，相关分析也提示TGAb与HbA1c呈正相关，说明甲状腺抗体与血糖控制情况相关，血糖控制不良的糖尿病患者应定期监测甲状腺抗体。本研究中控制更差的HbA1c≥9.0%组与其他两组相比没有差异，可能是由于本研究样本量过少，导致结果存在偏差。

本研究结果显示，女性患者的TGAb、TSH水平高于男性，由于女性雌激素处于较高水平，而雌激素可以作为免疫调节剂在体内发挥作用，导致女性对体内发生的免疫机制调节较为敏感，容易导致甲状腺疾病的发生，尤其是甲状腺抗体的升高[21-22]。一项国外研究报道也同样证实自身免疫性疾病（包括甲状腺自身免疫性疾病）通常与女性相关[10]。国内外已多有研究证实，TSH水平在性别之间有差异，如马瑞婷等[23]研究显示，女性的TSH水平高于男性，本研究结果与之相同，考虑基因的特异性也决定了男女之间TSH的不同，并受甲状腺抗体状态和雌激素的影响[13]，由此可见，性别也是影响2型糖尿病患者甲状腺抗体及激素的因素之一。

合并有高血压的2型糖尿病患者FT4水平高于非糖尿病人群。姜凤伟等[24]研究结果显示，临床上甲状腺功能异常可致血压升高，甲状腺激素作为能量代谢的重要调节剂，可提高各系统的兴奋性，加大心排出量，同时影响钠离子，以及调节水、电解质平衡的体液调节系统[25-26]，多种原因联合作用导致血压升高。2型糖尿病患者本身较正常人群更易合并高血糖、高血压、脂代谢紊乱等代谢综合征[25]，由这一结果可知，2型糖尿病患者如果合并其他代谢系统异常，如甲状腺系统，发生心脑血管疾病的危险性也更高，各系统慢性病之间相互促进，进而可以造成恶性循环，导致体内各代谢调节系统更加难以控制，加重2型糖尿病及甲状腺疾病的病情进展。

综上所述，2型糖尿病患者较非糖尿病人群更易合并甲状腺激素的改变和抗体的升高，而激素的改变和抗体升高的程度与糖尿病病程、HbA1c、性别及是否合并高血压有关。因此，在全科医疗工作中重视筛查甲状腺功能可有助于评估和管理2型糖尿病病情及合并症的发生。至于运用甲状腺自身抗体水平变化来评估2型糖尿病患者甲状腺疾病的发生风险，还需要在今后的临床工作中加以重点研究。

作者贡献:于园园、吴彬进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析；于园园进行数据收集及整理，结果的分析与解释，撰写论文；于园园、薛淇丹进行统计学处理；吴彬进行论文的修订，对文章整体负责，监督管理；王爽、于晓松、吴彬负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。