针刺治疗轻度焦虑症临床疗效的真实世界研究

崔伟锋，范军铭，叶静，庆慧*

焦虑症主要分为广泛性焦虑障碍和急性焦虑障碍两种类型，其中前者主要表现为不明原因的担心、紧张不安并伴有明显自主神经功能紊乱症状、肌肉紧张及运动性不安，后者主要表现为突然发作的、不可预测的、反复出现的强烈惊恐体验伴濒死感或失控感，也称为惊恐障碍[1]。近年来，随着人们生活、工作等方面的压力增加，焦虑症发病率逐年升高，其中广泛性焦虑障碍患病率为25%～64%，急性焦虑障碍患病率为6%～10%[2]。对于焦虑症的治疗，西医主要选用苯二氮类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药等，但这些药物不良反应较大、依赖性较强、易成瘾，患者选择使用时存在一定顾忌。

研究表明，中医辨证论治及针刺对焦虑症及由多种疾病引起的焦虑治疗作用明确、疗效肯定[3-4]，但目前治疗方案及选穴尚不统一，且针刺治疗具有一定特殊性，相关临床试验证据外推性较差[5]。本研究基于真实世界数据，采用倾向性评分法（PS）等减少混杂因素的影响，旨在探讨针刺治疗焦虑症的临床疗效，为中医药参与治疗焦虑症等临床实践、决策提供参考依据。

本研究背景:

随着社会压力的增加、生活方式的改变及生活质量的提高，焦虑症的发病率及人们对该病的认识程度均不断攀升和提高，但临床常用的治疗焦虑症的西药多具有依赖性和不良反应，且其治疗效果也会随着病情进展而降低。针刺治疗焦虑症具有较好的临床疗效，但尚缺乏真实世界研究证据。

本研究创新点:

本研究采用前瞻性队列研究方法、倾向性评分法（PS）等探讨针刺治疗焦虑症的临床疗效，并通过PS中的分层回归法、逆处理概率加权法（IPTW）、PS匹配法对研究结果进行敏感性分析，证实针刺治疗焦虑症临床疗效确切，有一定创新性。同时本研究采用多种统计学方法，保证了研究结果的稳定性，为针刺治疗焦虑症提供了真实世界研究证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年9月—2018年9月河南省中医药研究院附属医院收治的轻度焦虑症患者276例。纳入标准：（1）符合《中国精神障碍分类诊断标准（第3版）》（CCMD-3）中的轻度广泛性焦虑障碍诊断标准[6]57；（2）符合第七版《中医内科学》中“郁证”“心悸”“不寐”之心火炽盛证、肝郁化火证、心胆气虚证、痰热扰心证辨证分型标准[7]；（3）汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14分；（4）年龄不限。排除标准：（1）因精神疾病或意识异常而不能配合完成本研究；（2）病历资料不完整；（3）妊娠或哺乳期女性。本研究经河南省中医药研究院附属医院医学伦理委员会审核通过，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 分组方法 根据住院期间针刺治疗情况将所有患者分为针刺组149例和非针刺组127例，其中接受针刺治疗总次数≥6次者为针刺组，＜6次者为非针刺组。以分组为因变量，以性别、年龄、病程、婚姻状况等混杂因素为自变量，采用Logistic回归模型计算PS值，之后采用PS中的最近法从纳入针刺组的第1例患者开始在非针刺组患者中选择倾向概率与之最接近的患者，精度从＜0.000 1→＜0.001→＜0.01直到试验组与对照组形成配对，若非针刺组中出现两个或两个以上匹配个体则根据随机数字排序选取第1个与针刺组配对，按照1：1匹配原则，最终75对病例匹配成功。

1.3 治疗方法 所有患者根据临床实际病情进行心理疏导治疗，部分患者采用抗焦虑类西药、中草药治疗，而服用抗焦虑类西药和中草药均按混杂因素处理。针刺组患者由水平相当的施术者参照河南省中医药研究院附属医院制定的《焦虑的诊疗规范》进行针刺治疗，以疏肝理气、调畅情志为治疗原则，选用宁心调神针法，主穴选取百会、水沟、印堂、四神聪、太冲、三阴交、内关、神门，其中百会穴采用0.25 mm×0.25 mm毫针向后15°平刺，手法为平补平泻，得气为度；水沟穴采用0.25 mm×0.25 mm毫针向上斜刺，手法为平补平泻，以眼球湿润为度；印堂穴采用0.25 mm×0.25 mm毫针提捏进针、向下平刺，手法为平补平泻，得气为度；四神聪采用0.25 mm×0.25 mm毫针直刺，手法为平补平泻，以局部酸胀为宜；太冲穴采用0.25 mm×0.40 mm毫针垂直刺入，手法为平补平泻；三阴交选0.25 mm×0.40 mm毫针向下斜刺，手法为平补平泻，以酸胀为度；内关穴采用0.25 mm×0.40 mm毫针直刺，手法为平补平泻，以局部酸胀为宜；神门穴采用0.25 mm×0.25 mm毫针直刺，手法为平补平泻。除上述主穴外，还需根据患者症状配合相应俞、募穴进行针刺治疗，每次留针30 min，留针期间每隔10 min行针1次，注意每个穴位在针刺前采用酒精进行消毒。

1.4 调查方法 根据检索到的关于针刺治疗焦虑症的临床研究，结合临床经验并经反复论证、筛选形成指标条目池，采用头脑风暴法对指标条目进行归纳、整理、合并并初步形成调查问卷，再经预调查修正为正式的调查问卷，其信度为0.76，结构效度为0.87，累积方差贡献率为70.45%，Kappa系数＞0.6。开展问卷调查前对调查员进行培训及考核，调查内容包括一般资料（包括性别、年龄、民族、学历、婚姻状况、职业）、生活情况（吸烟、饮酒、饮食、睡眠情况、生活环境、工作环境、夫妻关系、夫妻性生活、邻里关系、同事关系）、疾病相关情况（病程、高血压发生情况、医疗费用支付方式、焦虑病史、睡眠障碍病史），其中生活情况中的“吸烟”定义为一生中连续或累积吸烟6个月或以上；饮酒指男性1次喝酒超过5个标准饮酒单位（约125 ml高度白酒，或约175 ml低度白酒，或3瓶/5听啤酒，或约375 ml黄酒，或约750 ml葡萄酒），女性1次喝酒超过4个标准饮酒单位（约100 ml高度白酒，或约150 ml低度白酒，或2.5瓶/4听啤酒，或约300 ml黄酒，或约600 ml葡萄酒；“睡眠情况”分为“正常”“较差”“差”3个等级，为使表格简洁，将“正常”归为“好”，将“较差”和“差”归为“差”；生活环境、工作环境、夫妻关系、夫妻性生活、邻里关系、同事关系分为“很好”“较好”“较差”“很差”4个等级，同样为使表格简洁，将“很好”“较好”归为“好”，“较差”“很差”归为“差”。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 两组患者临床疗效判定标准参照中华医学会神经精神科学会推荐的HAMA评分减分率[6]103，106-107，以治疗8周后HAMA评分减分率≥75%或HAMA评分＜7分为痊愈；治疗8周后HAMA评分减分率＜75%但≥50%为显效；治疗8周后HAMA评分减分率＜50%但≥30%为好转；治疗8周后HAMA评分减分率＜30%为无效。总有效率=（痊愈例数+显效例数+好转例数）/可评价例数×100%。

1.5.2 HAMA评分 比较两组患者治疗前及治疗6、8周HAMA评分，HAMA评分内容包括焦虑心境、紧张、害怕、失眠、认知功能、抑郁心境、肌肉系统症状、感觉系统症状、心血管系统症状、呼吸系统症状、胃肠道症状、生殖泌尿系统症状、自主神经系统症状、会谈时行为表现14项，采用5级评分法，每项计0～4分（0、1、2、3、4分分别表示无症状、症状轻微、症状中等、症状较重、症状严重），每项评分相加即为HAMA评分；HAMA评分≥14分者可诊断为焦虑症。

1.5.3 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI） 比较两组患者治疗前及治疗6、8周PSQI总分。PSQI主要反映近1个月睡眠情况，其中入睡所需时长≤15 min、16～30 min、31～59 min、≥60 min分别计0、1、2、3分；近1周内影响睡眠情况、使用药物催眠情况、感觉困倦情况按照无、＜1次/周、1～2次/周、≥3次/周分别计0、1、2、3分；近1个月睡眠质量按照很好、较好、较差、很差分别计0、1、2、3分；近1个月做事精力不足情况根据没有、偶尔有、有时有、经常有分别计0、1、2、3分；各项评分相加即为PSQI总分，PSQI总分越高表明患者睡眠质量越差。

1.6 统计学方法 采用SAS 9.0统计学软件包进行数据分析，本研究计量资料均符合正态分布，以（±s）表示，采用两独立样本t检验及协方差分析，重复测量数据采用双因素重复测量方差分析；计数资料以相对数表示，采用χ2检验；总有效率的比较采用Logistic回归分析；PS值采用Logistic回归模型计算，其中多分类变量需转化为二分类亚变量之后纳入；敏感性分析采用PS中的分层回归法、逆处理概率加权法（IPTW）、标准化死亡加权法（SMRW）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 可比性分析 匹配前两组患者性别、年龄、民族、学历、婚姻状况、职业、吸烟情况、饮酒情况、饮食情况、睡眠情况、生活环境、工作环境、夫妻关系、夫妻性生活、邻里关系、同事关系、病程、高血压发生情况、焦虑症史比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而两组患者医疗费用支付方式、睡眠障碍病史比较，差异有统计学意义（P＜0.05），存在一定不均衡性。匹配后两组患者性别、年龄、民族、学历、婚姻状况、职业、吸烟情况、饮酒情况、饮食情况、睡眠情况、生活环境、工作环境、夫妻关系、夫妻性生活、邻里关系、同事关系、病程、高血压发生情况、医疗费用支付方式、焦虑症史、睡眠障碍病史比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。

2.2 临床疗效 匹配前针刺组、非针刺组患者总有效率分别为 91%（136/149）、82%（104/127）， 两 组患者总有效率比较，差异有统计学意义〔β=1.813，SE=0.556，OR=2.31，95%CI（1.35，3.52），Wald χ2=5.31，P=0.021，见表2〕；匹配后针刺组、非针刺组患者总有效率分别为97%（73/75）、87%（65/75），两组患者总有效率比较，差异有统计学意义〔β=3.811，SE=0.456，OR=5.61（4.15，7.52），Wald χ2=6.76，P=0.001，见表3〕。采用PS中的分层回归法（5层和10层）、IPTW、SMRW进行敏感性分析，结果显示，匹配前两组患者总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表1 两组患者匹配前后一般资料、生活情况及疾病相关情况比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of general information，living conditions and disease-related conditions between the two groups before and after matching

（续表1）

2.3 HAMA评分 时间与方法在匹配前、后HAMA评分上存在交互作用（P＜0.05）；时间和方法在匹配前、后HAMA评分上主效应显著（P＜0.05）；匹配前、后针刺组患者治疗8周HAMA评分均低于非针刺组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5～6）。以HAMA评分基线值为协变量进行协方差分析，结果显示方法在匹配前、后HAMA评分上主效应显著（P＜0.05，见表7）。

2.4 PSQI总分 时间与方法在匹配前、后PSQI总分上存在交互作用（P＜0.05）；时间和方法在匹配前、后PSQI总分上主效应显著（P＜0.05）；匹配前、后针刺组患者治疗6、8周PSQI总分均低于非针刺组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表8～9）。以PSQI总分基线值为协变量进行协方差分析，结果显示方法在匹配前、后PSQI总分上主效应显著（P＜0.05，见表10）。

表2 两组患者匹配前临床疗效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups before matching

表3 两组患者匹配后临床疗效〔n（%）〕Table 3 Clinical efficacy of the two groups after matching

表4 匹配前两组患者总有效率比较的敏感性分析结果Table 4 Sensitivity analysis results of comparison of overall response rate between the two groups before matching

表5 两组患者匹配前HAMA评分比较（±s，分）Table 5 Comparison of HAMA score between the two groups before matching

表5 两组患者匹配前HAMA评分比较（±s，分）Table 5 Comparison of HAMA score between the two groups before matching

注：HAMA=汉密尔顿焦虑量表；与针刺组比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗6周 治疗8周针刺组 149 23.9±6.2 12.2±6.3 11.3±6.1非针刺组 127 23.9±8.8 13.3±5.8 13.0±5.4a F值 F组间=4.51，F时间=28.70，F交互=10.23 P值 P组间=0.04，P时间＜0.01，P交互＜0.01

表6 两组患者匹配后HAMA评分比较（±s，分）Table 6 Comparison of HAMA score between the two groups after matching

表6 两组患者匹配后HAMA评分比较（±s，分）Table 6 Comparison of HAMA score between the two groups after matching

注：与针刺组比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗6周 治疗8周针刺组 75 23.0±6.9 13.0±6.7 11.3±6.8非针刺组 75 22.5±7.1 14.8±7.2 13.7±6.6a F值 F组间=4.72，F时间=29.56，F交互=10.08 P值 P组间=0.04，P时间＜0.01，P交互＜0.01

表7 两组患者匹配前后HAMA评分比较的协方差分析结果Table 7 Covariance analysis results for comparison of HAMA score between the two groups before and after matching

表8 两组患者匹配前PSQI总分比较（±s，分）Table 8 Comparison of total score of PSQI between the two groups before matching

表8 两组患者匹配前PSQI总分比较（±s，分）Table 8 Comparison of total score of PSQI between the two groups before matching

注：PSQI=匹兹堡睡眠质量指数；与针刺组比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗6周 治疗8周针刺组 149 10.6±3.5 8.4±2.7 7.5±2.1非针刺组 127 10.7±4.1 9.6±3.4a 8.7±2.4a F值 F组间=4.76，F时间=30.00，F交互=10.19 P值 P组间=0.04，P时间＜0.01，P交互＜0.01

表9 两组患者匹配后PSQI总分比较（±s，分）Table 9 Comparison of total score of PSQI between the two groups after matching

表9 两组患者匹配后PSQI总分比较（±s，分）Table 9 Comparison of total score of PSQI between the two groups after matching

注：与针刺组比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗6周 治疗8周针刺组 75 10.8±3.5 8.4±2.5 7.5±2.2非针刺组 75 10.9±3.9 9.6±3.9a 8.6±2.4a F值 F组间=4.80，F时间=30.44，F交互=10.30 P值 P组间=0.04，P时间＜0.01，P交互＜0.01

表10 两组患者匹配前后PSQI总分比较的协方差分析结果（x± s，分）Table 10 Covariance analysis results for comparison of total score of PSQI between the two groups before and after matching

3 讨论

焦虑症的病因及发病机制较为复杂，主要与遗传因素、神经生物学因素及社会-心理因素有关，治疗方法以药物和心理疗法为主。目前，临床治疗焦虑症的药物种类较多且疗效确定，但部分药物会引起患者体质量改变、胃肠道反应、躯体依赖等[8-9]。近年研究表明，针刺疗法可有效降低焦虑症患者躯体对西药的依赖性、减少西药用量[10-11]。焦虑症与中医学病证“郁证”“脏躁”“恐”“惊”“心悸”“百合病”“奔豚气”等有较多相似之处，病位多责之于心、脑、肾，病因病机以情志不舒、气机郁滞为主，因此采用针刺治疗时应以疏理肝气、调畅情志为主，佐以宁心调神之法，主穴应选取督脉、手少阴心经、足太阳膀胱经及手厥阴心包经穴位。笔者结合多年临床实践发现，针刺督脉奇穴百会穴可调动全身阳气，配合印堂穴具有镇静作用，有利于稳定患者情绪；针刺手厥阴心包经络穴内关穴和手少阴心经原穴神门具有清心调神功效；肝主情志，焦虑症属中医情志病范畴，因此针刺足厥阴肝经原穴太冲穴可疏调气机；针刺经外奇穴四神聪具有安神功效，同时四神聪位于头部，有近部取穴之意；三阴交为足太阴脾经、足少阴肾经、足厥阴肝经三条阴经的交会穴，因此针刺三阴交具有疏肝健脾功效，有利于使情志畅达；水沟穴俗称“人中”，属督脉，针刺该穴对抑郁症、强迫症、精神分裂症等精神疾病有较好的疗效。

梁花花等[12]通过整理近十年国内外关于针刺治疗焦虑的文献认为针刺治疗焦虑症有效；AMORIM等[13]整理文献得出了针灸对焦虑症有治疗作用且并发症少的结论；黄为心[14]研究发现针刺“四关穴” （合谷穴、太冲穴的总称）可有效改善焦虑症患者PSQI总分[15]、HAMA评分，提示针刺治疗焦虑症有效；FLECKENSTEIN等[16]进行的随机对照试验（RCT）结果显示，单点针刺神门穴（HT7）可降低考试焦虑患者应激激素水平和心率，提示针灸是治疗焦虑症的一种可行方法；黄文琴等[17]通过对焦虑症大鼠血浆及胸腺T细胞亚群进行研究发现，针刺在抗焦虑的同时还能调节免疫功能。虽然上述研究结果均提示针刺治疗焦虑症有效、安全、可行，但这些研究多采用RCT，而RCT是在理想条件下对特定人群的干预结局，其结果并不能很好地外推到真实的临床实践。此外，由于临床RCT对内部一致性的要求不符合中医临床诊疗注重个体化和复杂干预的特点[18]，因此临床RCT并不适合综合干预效果的评价[19]。

真实世界研究其实是一种观察性临床研究[20]，但由于其研究对象所具有的各种特征是客观存在的，也是研究者不能进行干预的，因此其研究结果更接近实际情况，同时因其具有较宽松的纳入与排除标准，所以其研究结果更具外推性，且更为实用。与RCT相比，真实世界研究更符合中医学的整体观念和辨证论治体系，但由于真实世界研究未采用随机分组方法，因此易出现组间可比性差的问题并成为干预结果的混杂因素，进而影响研究结果可靠性。

鉴于PS能够均衡已知的混杂因素、减小研究结果偏倚，使真实世界研究接近RCT，进而得出更准确、更具说服力的研究结果[21]，因此本研究采用PS校正混杂因素以使基线资料均衡、可比。本研究结果显示，匹配前两组患者医疗费用支付方式、睡眠障碍病史间存在统计学差异，而匹配后两组患者医疗费用支付方式、睡眠障碍病史间已不存在统计学差异，表明PS使两组患者一般资料均衡、可比，这为进一步研究奠定了基础。本研究结果还显示，匹配前、后两组患者总有效率均存在统计学差异，且匹配前、后针刺组患者治疗8周HAMA评分及治疗6、8周PSQI总分均低于非针刺组，表明针刺治疗轻度焦虑症有效，并可有效减轻患者焦虑程度，改善患者睡眠质量。

敏感性分析指研究人员通过改变统计分析方法、假设条件和模型等对数据进行再次分析以考察研究结果是否改变及改变程度，可用于检测统计分析方法是否正确、方法背后的假设是否成立、确定主要分析结果及结论等的稳定性；一般情况下，数据分析时的假定条件与方法有所改变但敏感性分析结果基本保持不变则提示干预结果及主要结论在本质上不受影响[22]。本研究分别采用PS中的分层回归法（5层和10层）、IPTW、SMRW进行敏感性分析，结果显示两组患者总有效率间仍存在统计学差异，同时分别以HAMA评分、PSQI总分基线值为协变量进行协方差分析，结果与原统计分析结果相符，表明本研究结果及结论稳定可靠。此外，由于本研究在患者接受针刺治疗前均由相关医生充分告知可能出现的针感及注意事项，患者顾虑得以消除并能积极配合治疗，因此研究过程中并无不良事件发生，这也从侧面反映出针刺治疗轻度焦虑症安全、可行。

综上所述，基于真实世界的证据表明针刺治疗轻度焦虑症有效，可有效改善减轻患者焦虑程度，改善患者睡眠质量，且安全、可行，值得在临床上推广应用；本研究为真实世界研究，与既往RCT相比，提供了更多来源于真实世界的证据，但本研究在匹配后纳入的样本量仍较小，存在一定局限性，后续仍需通过开展大样本研究进一步为中医药参与治疗焦虑症提供更多科学证据。

作者贡献:崔伟锋进行研究的构思与设计及可行性分析，负责主体论文撰写；崔伟锋、范军铭进行论文及英文的修订；叶静进行文献、资料收集及整理，部分论文撰写；庆慧负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。