经颅磁刺激治疗在精神分裂症中的应用及其机制研究进展*

陈 奇 龙翔云 陆 峥,2

精神分裂症是一种重度致残性疾病，具有病程迁延、致残率高、预后不良等特征，往往造成沉重的家庭及社会负担。然而迄今为止，精神分裂症的治疗手段仍未取得突破性进展，其中抗精神病药物作为其治疗基础，仍具有依从性差、不良反应多、难以耐受等缺点，同时对于认知功能的效果不明确，影响患者社会功能恢复。而非药物治疗手段中无抽搐电休克治疗(Modified Electroconvulsive Therapy, MECT)则会加重认知功能损害，心理治疗对于配合欠佳的急性期患者疗效甚微，因此寻求新型治疗方法成为精神分裂症治疗的攻关难点。

经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)是基于电磁感应原理的一种聚焦的、非侵入式的物理治疗技术，因其刺激脉冲的不同，临床中一般分为四种刺激模式[1]：单脉冲经颅磁刺激(single-pulse Transcranial Magnetic Stimulation, sTMS)、成对脉冲经颅磁刺激(paired-pulse Transcranial Magnetic Stimulation, pTMS)、重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)、爆发模式脉冲刺激(Theta Burst Stimulation, TBS)，近期还有研究采用四脉冲刺激(Quattro-Pulse Stimulation, QPS)[2]、成对关联刺激(Paired Associative Stimulation, PAS)[3，4]等新型刺激模式。其中rTMS技术发展相对成熟且安全性好，已被越来越多地应用于精神分裂症、抑郁症等精神疾病的辅助治疗中，并随着功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)、脑电图(Electroencephalography, EEG)、正电子发射计算机断层扫描(Positron Emission Computed Tomography, PET)等技术发展，其治疗方案逐步完善，目前已能实现精准定位、可视化治疗。但总体来说，既往关于rTMS治疗精神分裂症的各项研究仍处于探索阶段，普遍存在刺激方案差异大、试验结果不一致等问题，且其治疗机制仍需进一步验证。因此，本文全面检索近5年来国内外相关文献，就治疗精神分裂症的常用方案及其疗效、安全性做一综述，为临床进一步应用提供更多的依据。

1 rTMS治疗精神分裂症的潜在机制

rTMS治疗精神分裂症的具体机制尚不完全明确，目前被广泛认可的潜在机制为外部刺激调节大脑皮层兴奋性，并产生持续的神经效应，从而改善精神分裂症各症状群。研究表明，rTMS在神经递质、电生理、大脑结构及脑网络水平可对神经可塑性产生影响，从而实现局部与远程效应[1]。近年来随着神经成像技术的发展，人们对rTMS的神经生物学机制有了更加深入的认识。

1.1 神经递质等基础研究 rTMS可能通过调节多种神经递质调节大脑皮层兴奋性，从而改善精神分裂症症状。近年来国内外研究均发现脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)可能是精神分裂症发病及预后的重要影响因素，大多数证据认为精神分裂症患者血清BDNF浓度减低，且和认知功能损害的严重程度有一定关联性。部分研究发现，rTMS治疗可以提高血清BDNF浓度，但目前尚未形成统一的结论[5，6]。前额叶皮质(Prefrontal Cortex，PFC) γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric Acid，GABA)和谷胱甘肽功能障碍被认为是精神分裂症的潜在核心病理生理机制，其中N-乙酰天冬氨酸盐(N-Acetyl Aspartate，NAA)浓度降低及谷氨酸能神经元受损与阴性症状有关，高频rTMS可升高左侧背外侧前额叶皮质(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)谷氨酸浓度，从而改善阴性症状，但桎梏于样本量与研究规模较小的问题，该研究未发现NAA、多巴胺存在同样的改善[7]。

1.2 神经电生理研究 TMS与EEG结合(TMS-EEG)已成为一种强大的研究工具，可直接评估GABA介导的皮质抑制作用[8]，帮助阐述精神分裂症病理生理及rTMS的治疗机理。既往在首发及慢性精神分裂症患者的研究中均发现了rTMS具有激活β/γ波段振幅及相位一致性的作用，与阴性症状、阳性症状改善程度有关[9]，高频rTMS作用于左侧DLPFC可呈现出左侧PFC α频段功率优势，提高大脑偏侧化程度，从而改善认知功能[10]；此外，精神分裂症患者DLPFC代谢率与P300及N400波幅呈正相关[11]，该变化也被发现与认知功能有关。其次，有研究也发现rTMS刺激小脑可以降低左侧额叶及颞叶静息态γ频段功率，且与阴性症状、抑郁症状改善程度有关[12]，这一发现提示了小脑作为新型刺激靶点在精神分裂症治疗中的意义。

1.3 脑影像研究 脑区损伤、脑网络水平功能障碍是精神分裂症潜在发病机制之一，其中阳性症状主要与颞顶叶皮层(Temporoparietal Cortex, TPC)缺陷有关，包括颞顶联合区(Temporo-Parietal Junction, TPJ)和颞上回(Superior Temporal Gyrus, STG)，而阴性症状及认知功能受损与DLPFC功能低下有关。神经影像学研究发现，低频rTMS改善听觉语言幻觉(Auditory Verbal Hallucinations，AVHs)与听觉语言处理过程中左侧缘上回参与减少有关[13]。高频rTMS可引起DLPFC与后扣带皮层(Posterior Cingulate Cortex, PCC)功能连接减弱，左侧PCC与内侧PFC任务相关抑制减少[14]，提示rTMS可能激活PFC相关任务功能网络。也有研究发现，小脑与右侧PFC网络连接减弱与阴性症状严重程度有关[15]，rTMS可改善这一缺陷，从而改善阴性症状。

2 rTMS治疗精神分裂症的常用方案

由于rTMS疗效温和，目前临床多结合抗精神病药物辅助治疗精神分裂症，对于难治性精神分裂症(Treatment-Resistant Schizophrenia, TRS)，rTMS作为氯氮平、奥氮平等药物的增效选择也能取得较好的治疗效果[16，17]。近期国内有一项纳入200例精神分裂症患者的随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)研究中观察到rTMS与家庭干预治疗之间存在协同作用，可有效治疗精神分裂症阴性症状及认知功能[18]，提示rTMS结合心理治疗的相关治疗方案值得进一步研究。

2.1 刺激频率

2.1.1 高频刺激 高频刺激为≥5 Hz刺激，多采用10 Hz或20 Hz，可提高大脑皮层功能兴奋性，用于改善精神分裂症阴性症状、认知功能及情感症状。也有研究表明，高频rTMS或TBS也可能对大脑皮层产生抑制作用，从而快速、短暂地缓解阳性症状[17]。

2.1.2 低频刺激 低频刺激为<5 Hz刺激，可抑制大脑皮层功能兴奋性，用于改善精神分裂症阳性症状。

2.1.3 TBS 是一种以5 Hz(θ频段)为基础刺激频率的新型混合的刺激模式，常用的TBS序列分为两种：连续爆发模式脉冲刺激(continuous Theta Burst Stimulation，cTBS)，类似低频rTMS，可以快速抑制大脑皮层兴奋性；间断爆发模式脉冲刺激(intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS)则类似高频rTMS，能诱导大脑皮层兴奋性增加。TBS的优势在于利用较低的刺激强度和更短的刺激时间，快速调节出大脑皮层一致、持久的兴奋性改变，大大缩短刺激时间(20～190 s)，耐受性更好。

2.2 刺激部位

2.2.1 常见刺激部位 治疗阳性症状常用的刺激部位为TPJ或TPC，阴性症状及认知功能多选择DLPFC[19]。近年来有研究发现rTMS可以诱发局部和远程脑区的调控效果，对健康人群的研究发现rTMS作用于左侧颞叶可同时产生颞叶外，特别是额叶的远程调节作用，共同参与注意力调控过程[20]，从而改善认知功能。

2.2.2 特殊刺激部位 有研究指出，高频rTMS刺激小脑可用于治疗精神分裂症阴性症状、认知功能及情感症状[21，22]。cTBS刺激小脑可能改善阳性症状[22]。

2.2.3 刺激部位 选择解剖学定位：解剖学定位多依据国际标准脑电电极10～20导联系统，操作简单，应用广泛，定位准确性与操作者的解剖学基础及经验关系密切，但与此同时人脑结构存在细微的个体差异，仅依靠解剖学经验定位可能导致临床及科研中TMS的治疗效果差异较大。

借助脑影像导航技术定位：导航经颅磁刺激(navigated Transcranial Magnetic Stimulation, nTMS)可以无创地对大脑皮层功能区域进行定位，已经越来越多地应用于精神疾病领域。目前应用最为广泛的是无框架磁共振成像导航系统，也可以根据文献或专用数据库获得平均神经成像数据或大脑模型，将靶点导入每个被试的脑结构像，并利用无框架立体定向光学跟踪导航实时监控头部及线圈位置，保证刺激靶点的精确性。

3 rTMS治疗精神分裂症的疗效及安全性

3.1 疗效

3.1.1 阴性症状 目前TMS辅助治疗精神分裂症的研究多聚焦于阴性症状，多项研究证实高频rTMS刺激DLPFC可不同程度地改善阴性症状[23，24]，且具有一定的持续影响[25，26]。Aleman A等[27]对22项RCT研究进行Meta分析，发现刺激单侧或双侧DLPFC对治疗精神分裂症的阴性症状有中等效果，这些既往研究成果均显示rTMS可以作为阴性症状为主的精神分裂症的辅助治疗常用方法。近期一项纳入100例精神分裂症患者的RCT研究中使用20 Hz rTMS刺激左侧DLPFC 4周后发现了阴性症状的显著改善，且后续随访提示治疗效果具有持续性[26]。在刺激小脑部位的研究中同样发现了阴性症状的改善作用[15]，这部分研究通常采用相对较高的刺激参数[24]，提示可能是治疗精神分裂症阴性症状的有效方案。

3.1.2 阳性症状 目前大多数针对阳性症状的rTMS研究都倾向于采用低频刺激。Meta分析表明，21项RCT研究中只有5项报告了rTMS对阳性症状有改善作用[28]，另一纳入11项1 Hz rTMS研究的Meta分析虽然提示了中等治疗效果，但由于其纳入研究数量有限，结果需客观解读与应用[29]。总而言之，低频rTMS作为改善阳性症状的辅助治疗证据可能不足。Bais L等[13]对24例TRS患者的左侧或双侧TPJ进行1 Hz rTMS治疗，10 d后观察到阳性症状的改善，但对于AVHs的获益相对较弱，症状改善可能更多来自于安慰剂效应[30]。高频rTMS的治疗效果也存在争议。既往有研究报告了高频rTMS具有短暂的阳性症状改善效果[31]，Dollfus S等[32]进行了神经导航下20 Hz rTMS治疗AVHs的探索性研究，由于样本量小、刺激时间短等局限，并未发现持续的阳性症状改善作用[32～34]。这些研究从某些角度肯定了rTMS治疗阳性症状的价值，但是需要更多的临床试验去验证刺激模式并提高其疗效。

3.1.3 认知功能 研究表明高频rTMS作用于左侧DLPFC可改善精神分裂症认知功能，且疗效具有持续性。Meta分析纳入9项精神分裂症认知损害的研究发现，高频rTMS刺激左侧DLPFC可有效提高工作记忆，后续随访也发现了其对工作记忆和语言功能的长期作用[35]。Francis MM等[36]对20例早期精神分裂症患者进行双侧DLPFC刺激，发现简易精神分裂症认知量表(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS)评分明显改善，包括符号编码、语义流畅性等认知领域。近期一项纳入120例慢性精神分裂症患者的RCT研究使用神经导航rTMS刺激左侧DLPFC，发现rTMS可能是慢性精神分裂症患者认知障碍的有效治疗方法，但其疗效具有延迟效果[37]。越来越多的证据提示小脑对认知调控的作用，高频刺激小脑在健康人群的研究中发现了不同程度的认知改善[38，39]，尽管相关研究仍较少，但有希望得到进一步复制和推广。

3.1.4 情感症状 rTMS针对精神分裂症情感症状的治疗相关研究较少，传统刺激部位TMS对情感症状的治疗效果差异很大。Garg S等[21]对40例精神分裂症患者应用深部高频rTMS刺激小脑蚓部2周，发现了抑郁症状的改善；Tikka SK等[12]使用高频rTMS刺激小脑中线，同样显示了精神分裂症患者抑郁症状的显著改善，并发现左侧额叶及颞叶静息态γ频段功率减低可能是预测阴性症状及情感症状疗效的生物标志物。但总体来说，上述结果受研究设计、样本量较小的限制，且刺激方式尚未形成范式，仅提示了小脑作为精神分裂症情感症状治疗靶点的意义。

3.2 安全性 既往研究均证实了rTMS具有良好的安全性和耐受性，报道最多的不良反应为治疗后头痛不适，但大部分被试可耐受且自行缓解，且疼痛会随治疗进行逐渐减轻。在一项对健康受试者进行的rTMS干预中，20名被试都能很好地耐受刺激[40]。Tikka SK等[12]采用高频rTMS刺激精神分裂症患者小脑中线2周后发现，40例被试中有5例报告有暂时性头痛反应，1例报告治疗后睡眠增加。另一项纳入120例精神分裂症患者的研究中，仅5例在第一次治疗期间出现轻度头晕，4例在起初几次治疗中诉头皮疼痛，1例在3次治疗之后出现失眠[37]，以上不良反应均症状较轻，无需临床治疗。尽管有1例诱发部分癫痫发作的病例报告[23]，但目前没有证据表明rTMS可能造成慢性癫痫发作。

4 rTMS治疗精神分裂症的临床应用指南

2019年底，欧洲专家组根据2014～2018年的数据更新了rTMS应用指南[19]，对精神分裂症的治疗列为C级证据(疗效可能)，分别建议改善幻听及阴性症状的治疗方案为低频(<5 Hz)刺激左侧TPC及高频(10 Hz或20 Hz)刺激左侧PLPFC，刺激强度选择80%～110%，治疗周期通常不小于3周。该指南为临床医生选择治疗方案提供了非常有帮助的参考，但也具有一定的局限性，其纳入的RCT研究样本量普遍较小，且未考虑治疗的远期持续作用，今后仍需要进行更多大型、多中心的RCT研究，以增强其循证依据。

5 小结及建议

本文综述了近年来rTMS治疗精神分裂症的相关文献，证实rTMS具有良好的安全性及耐受性，在疗效方面，尽管大部分研究治疗效果比较温和，且随访时间短，无法评估其远期疗效，但rTMS具有安全性高、耐受性好、操作方便等优势，已决定了其作为辅助治疗具有良好的发展前景。因此，未来的研究可聚焦于进一步优化治疗模式、规范治疗周期，为精神分裂症的临床诊疗提供更为精准、安全、有效的治疗手段。