帕金森病睡眠障碍的治疗一例报告及简要文献回顾*

孙雅迪 周秋露 黄金莎 王 涛

作者单位：430022 湖北武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是中老年人群常见的神经系统退行性疾病，除了典型的运动症状如静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势障碍之外，非运动症状也严重影响到患者的生活质量。而非运动症状中，又以失眠、快速动眼(REM)期睡眠行为障碍(RBD)、昼夜节律障碍等睡眠障碍，焦虑、抑郁、幻觉等神经精神障碍最为常见。阿戈美拉汀作为MT1和MT2受体激动剂及5-羟色胺2C(5-HT2c)受体拮抗剂，具有治疗抑郁和调整昼夜节律的双重作用，且与PD相关用药的相互作用少，在PD的治疗中有独特优势。现报告一例PD睡眠障碍患者阿戈美拉汀治疗的经过并通过简要文献回顾进行分析。

1 病历资料

患者女，65岁，已婚。因“右上肢抖动7年，行动迟缓2年，加重伴失眠6个月”入院。患者于2013年无明显诱因出现右上肢震颤，伴坐立不安，未就诊。2015年，症状加重，出现右下肢震颤，于当地医院就诊，诊断为“帕金森病(PD)”，给予多巴丝肼片、卡左双多巴缓释片、金刚烷胺后病情缓解。2017年出现尿频、说梦话等夜间症状，加用盐酸普拉克索片后症状缓解。2019年出现运动迟缓、前冲步态等症状但未予处理。近6个月来，夜间症状加重，表现为频繁起夜、幻觉、妄想等精神症状，于华中科技大学同济医学院附属协和医院门诊调整药物：多巴丝肼片125 毫克/次，每日4次；卡左双多巴控释片50 毫克/次，每晚1次；盐酸普拉克索缓释片0.75 毫克/次，每日1次；司来吉兰5 毫克/次，每日1次；富马酸喹硫平6.25 毫克/次，每晚1次；在调整上述治疗后，患者的幻觉、妄想、尿频等症状改善不明显，仍夜间频繁起夜，常整夜无法入睡，且出现日间紧张、周身不适、坐卧不安等，于2020年6月24日门诊以“PD”收入。既往有高血压、高血脂、子宫切除史，口服酒石酸美托洛尔片及钙拮抗剂类降压药；否认药物、毒物及特殊职业环境暴露史，否认PD家族史及精神病史。入院查体：内科查体未见明显异常。卧位血压：132/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，立位即刻：127/70 mm Hg，立位3 min：123/69 mm Hg。神经系统检查：神志清楚，焦虑面容，坐卧不安，沟通交流差，慌张步态，颈部张力高，面具脸，语音减低，四肢肌力正常，肌张力明显增高，腱反射对称存在，颅神经、感觉系统检查无明显异常。

入院后查血常规、大生化、甲状腺功能、铜蓝蛋白、心电图均未见异常。尿常规及残余尿示：尿白细胞(3+)，残余尿78 ml；头颅MRI示少许腔梗。入院当晚患者入睡前反复腿部不适，需不停下床走动，考虑不安腿综合征可能，试用普瑞巴林胶囊75毫克/次，每晚1次，夜间睡眠及腿部不适无改善。入院后停用盐酸普拉克索缓释片等多巴胺受体激动剂3 d行左旋多巴负荷试验。负荷试验结果，帕金森病综合评分量表运动部分(UPDRSIII)：关期评分35分，开期评分25分，左旋多巴负荷试验最大改善率28.6%；认知功能评分显示，简易精神状况检查量表(MMSE):19分，蒙特利尔认知评估(MoCA):11分；症状自评量表(SCL-90)：抑郁评分3分，焦虑评分2.6分；睡眠监测：轻度睡眠呼吸暂停低通气综合征，REM期肢体动作及阵发肌电活动增高，未见周期性腿动。结合临床症状及相关检查，诊断为：PD，焦虑抑郁状态，RBD，泌尿系统感染，多发性腔隙性脑梗死。

根据上述检查情况，给予以下处理：(1)考虑患者合并存在焦虑、抑郁、RBD等睡眠障碍，给予阿戈美拉汀片(25 毫克/次，每晚1次)改善情绪及睡眠；(2)患者反复尿频、夜间频繁起夜，影响睡眠，且尿白细胞3+，清洁中段尿培养后给予头孢米诺钠针治疗泌尿系感染；(3)根据患者入院后的表现及医生的临床观察，发现患者尿频、坐立难安、烦躁等症状与震颤、步态障碍的高峰同步出现，当运动症状好转时尿频及上述精神症状亦有好转，考虑为PD的非运动症状波动，故治疗上给予加强运动症状的控制，如调整多巴丝肼片为187.5 毫克/次，每日4次，加用恩他卡朋片100 毫克/次，每日4次(与多巴丝肼片同服)，盐酸普拉克索缓释片调整为0.75 毫克/次，每日2次；(4)患者存在睡前幻觉等表现，考虑为PD晚期的神经精神症状，睡前加用富马酸喹硫平6.25 毫克/次，每晚1次。经上述调整后，患者夜尿次数逐渐减少至1～2次，复查尿常规正常，残余尿量减少至4 ml；夜间睡眠情况较前好转，睡眠时间逐渐延长，夜间喊叫等RBD现象减少；日间可在运动症状控制好的时段下床活动，焦虑、紧张、坐卧不安等情况明显好转。经上述治疗患者情况逐步好转，入院3周后出院。出院后继续维持上述治疗方案。出院后1个月，由于夜间幻觉等基本消失，停用富马酸喹硫平，夜间睡眠无明显波动，日间情况好，生活可自理还可承担大部分家务劳动。目前继续维持使用阿戈美拉汀及PD相关用药。

2 讨论

PD是中老年人常见的神经退行性疾病，目前全球范围内已有超过600万PD患者[1]。有研究表明，PD患者的非运动症状出现时间明显早于运动症状[2]，而且40%～98%的PD患者合并存在睡眠障碍，其中包括失眠、RBD、不安腿综合征、昼夜节律紊乱和过度嗜睡，而这些睡眠问题常归因于夜尿症、睡眠呼吸障碍、神经精神症状和药物不良反应等，严重影响患者生活质量，出现情绪受损，认知能力下降以及增加发生事故的风险[3，4]。PD患者可罹患多种睡眠障碍，其处理原则与常见睡眠障碍的处理原则类似，但在诊断、药物相互作用、依从性等方面还需考虑PD患者的特殊性[5]。

伴有睡眠障碍的PD患者，其可能的发病机制包括丘脑皮质通路变性和神经递质系统的改变，主要包括多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT等，这些递质系统在PD患者中都有不同程度的异常。睡眠障碍的病因也是多因素的，涉及调节睡眠区域的退化，药物影响了睡眠结构及多因素导致的睡眠片段化[6，7]，而且PD患者可能存在的焦虑、抑郁、运动症状控制不佳等并发症也会影响患者的睡眠。在制定失眠的治疗方案时，需要充分兼顾患者的特点，在保障安全的前提下选择药物。比如患者年事已高，步态障碍和跌倒等风险明显增加，且PD患者阻塞性呼吸睡眠暂停综合征的发病率也较常人高，故苯二氮类药物的使用在PD人群中受到限制。此外，PD患者常常合并焦虑抑郁，但由于PD患者常用的单胺氧化酶抑制剂限制了5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)及5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)类药物的使用，所以须将单胺氧化酶抑制剂至少洗脱2周之后才可使用SSRI或SNRI类药物，否则会存在5-羟色胺综合征等严重并发症的风险。此患者在入院前即开始使用B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂司来吉兰，入院后虽有严重的焦虑抑郁情况，但无法立即使用SSRI及SNRI类药物治疗，这也影响了患者的症状控制。

阿戈美拉汀作为5-HT2c受体拮抗剂、褪黑素受体激动剂[8，9]，一方面可以通过激活褪黑素受体来调节昼夜节律，改善睡眠；另一方面通过5-HT2c受体拮抗作用，改善情绪，用于抑郁症的治疗[10，11]。由于其对抑郁症的治疗作用以及调整昼夜节律的特点，阿戈美拉汀在老年睡眠障碍，尤其是合并有昼夜节律失调患者的治疗中具有优势。此外，其与PD患者使用的MAO-B抑制剂不存在明显相互作用，故可在使用上述抗PD药物的患者中使用，不增加5-羟色胺综合征的风险[12，13]。此例患者由于已经处于PD中晚期，已在规律使用MAO-B，如撤药则会导致患者的运动症状控制困难，而不撤药，又无法使用SSRI等药物治疗患者的焦虑抑郁，在此情况下，可与MAO-B联用的抗抑郁药物阿戈美拉汀便成为患者缓解症状的希望。

此外，有文献报道，阿戈美拉汀可以治疗RBD[14，15]。在临床工作中，会选择褪黑素及氯硝西泮作为RBD的治疗药物，但由于氯硝西泮的嗜睡、行走不稳、加重睡眠呼吸暂停和跌倒等不良反应，限制了其在老年人群中的使用。而褪黑素及褪黑素受体激动剂则是另一个较优的选择。此例患者中，在使用褪黑素受体激动剂阿戈美拉汀治疗后，患者的夜间喊叫、噩梦等症状也有明显好转，提示阿戈美拉汀也有可能改善PD患者的RBD症状，当然，其长期疗效还需继续观察以及随机对照临床试验证实。

综上，阿戈美拉汀作为一种新型的5-HT2c受体拮抗剂、褪黑素受体激动剂，不仅可以治疗抑郁症，在PD患者中，由于其具有的多巴胺能药物相互作用少、同时可减轻RBD等睡眠障碍的特点，使之在PD患者的睡眠障碍治疗中具有独特优势。