超声聚焦技术抗抑郁作用研究进展

刘 健 李然立 陈新颖 田红军 刘志东 禚传君

抑郁症是一种常见的、反复发作的慢性心理健康障碍，目前已经成为全球疾病负担最重的精神疾病之一[1]。截至目前，全球有超过2.64亿人罹患抑郁症。抑郁症不同于日常生活中常见的情绪波动和对挑战的短暂情绪反应，特别是当抑郁状态持续时间长，强度达到中等或严重时，其可能成为一种严重的健康状况。它会使患者遭受很大痛苦，在工作、学校和家庭功能中表现均较差。最糟糕的情况是，抑郁症会导致自杀。我国每年有近80万人死于自杀，自杀已成为15～29岁青少年的第二大死因[2]。临床治疗中有7大类近40种抗抑郁药物，虽然大多数抑郁症患者对药物有效,但仍有20%～30%的患者对各种治疗无反应或收效甚微；即使在药物治疗有效的抑郁症患者中，抑郁症首次发作后1年内的复发率也高达32.6%[3]。总体看来，抗抑郁药物对于抑郁症治疗的总体效果并不理想。除了药物治疗之外，学者们在过去几十年中开发了多种非药物治疗方法，例如电休克治疗、外科手术(射频或激光消融、脑深部刺激)或立体定向放射外科手术(伽玛刀、直线加速器)，然而，以上这些治疗方法都有其局限性和不良反应，即便是目前公认的最有效的电休克治疗，也仅仅对53%的抑郁症患者治疗有效[4]。因此，如何提高抑郁症的疗效，已经成为国际热点和难点问题，改善抑郁症疗效不佳的困境是未来几年亟需解决的临床热点问题。

1 抑郁症治疗与超声聚焦技术的发展

目前随着新技术的发展，有学者在逐步尝试开发新的治疗方式，辅助抑郁症的治疗，以提高其疗效，降低药物不良反应。其中，超声聚焦(Focused Ultrasound, FUS)技术是近几年来开发的较好的治疗抑郁症的技术之一。超声聚焦是一种无创的治疗技术，能改善抑郁症患者的生活质量，降低护理费用[5]。这项新技术将超声能量束精确地聚焦在大脑深处的目标上，而不会损伤周围的正常组织[6～9]，对部分神经精神系统疾病治疗能够起到辅助作用，并且可以辅助增加血脑屏障通透性的能力，增强药物进入大脑的能力，有效提高药物治疗效果。

2 超声聚焦技术的作用机制及特点

超声聚焦技术原理为利用超声主机产生高频电信号，通过换能器转换成超声聚焦波，利用循环水系统、透声膜和接触耦合剂，将超声波作为能源，将多束超声波从体外发射到体内，在发射透射过程中发生聚焦，聚焦在一个点即靶区域，通过声波和热能转化，在0.5～1 s内形成70～100 ℃热效应，并且也会在生物组织内产生机械效应、空化效应及由此引发的生化效应，利用这些特性作用可以促进身体组织重建和微循环改善，从而达到治疗相关疾病的目的。超声聚焦技术突破了传统的“由外向里”的治疗方式，是一种“由里向外”的全新治疗模式。其定位准确，治疗剂量易于控制，安全性高，表层组织治疗后保持完整，仅有一过性充血水肿，术后恢复快，并且具有良好的环保性能，不会危及操作者；操作简便易行，能够快速完成治疗，患者接受度高，对治疗的依从性好。另外，超声聚焦是无创的，有效避免了电休克治疗、外科手术或立体定向放射外科手术所引起的感染和凝血的风险。此外，超声聚焦技术还可以实现精确的目标定位，并将对非目标健康大脑的损害降至最低[10～15]。

3 磁共振导航超声聚焦技术的发展与特点

在超声聚焦技术日益完善的基础上，学者们融合超声技术和磁共振技术(Magnetic Resonance Imaging, MRI),开发出了磁共振导航超声聚焦技术(Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound, MRgFUS)。目前，主流的MRgFUS装置多数采用在MRI T2加权快速自旋回波上锚定图像(重复时间：4 000 ms；回波时间：102 ms；翻转角度90°；带宽31 kHz；视野20×20 cm2和皮层分层厚度4～5 mm，层间隔1～2 mm)[16]。在此基础上，每次超声聚焦发射前，预期超声波路径叠加在T2加权快速自旋回波图像上，提高路径的有序性，并可以旋转或平移治疗探头直到合适的光束找到更为精准的路径。然后经超声聚焦参数设置为频率0.5～1.5 mHz，单个超声波持续时间(单次)1～20 s，声能300～1 500 J，进行辅助治疗，在缩短整体治疗时间的同时，提高治疗精准度和疗效，减少不良反应。在MRgFUS技术相对成熟并应用于临床之后，科学家们根据临床病情需要，融合其他影像技术，不断对其进行更新，提高治愈率，降低不良反应，开拓治疗适应证，尤其是在神经精神领域的适应证。考虑到MRI能有效测量超声聚焦治疗时引发的温度上升，科学家们克服了在三维体积成像下的MRI测温技术瓶颈[17,18]。Khokhlova VA等[19]已经开发出了具有沸腾空化活性的体外MR检测。这就将MR测温与发射几微秒的超声聚焦通过声辐射力引起组织微位移，开发出了在不进行体外加热的情况下揭示出治疗靶点焦点位置的技术[20]。目前为止,MRgFUS已经成功应用于多种疾病的治疗，尤其是脑部神经的治疗。并且MR引导的自适应聚焦程序可以根据各种临床适应证的设置对设计有效的治疗优化参数，做到精准治疗[20～22]。MR能够监测超声聚焦技术在治疗靶点引起的温度变化，以更好地控制超声聚焦技术的精准参数，同时改善软组织对比度，提高疗效。2019年，此技术在临床试验中大大提高了神经性疼痛治愈率[23,24]。虽然MRgFUS显著提高了治疗优势，但是也存在一定的缺陷。例如，在基于MR的校准中，用于考察虚拟MRI空间和实际物理空间中的基准定位误差(FLE)可能会影响校准精度[25]。

4 磁共振导航超声聚焦技术的分类及各自特点

目前国际上最常用的MRgFUS技术主要分为高强度超声聚焦技术(High-Intensity Focused Ultrasound Ablation, HIFU)、低强度超声聚焦技术(Low-Intensity Focused Ultrasound Ablation, LIFU)和脉冲式高强度超声聚焦技术(pulse High-Intensity Focused Ultrasound Ablation,pHIFU)。HIFU是一种创新技术，其使用的超声换能器，与用于诊断成像的换能器类似，但能量要高得多，换能器聚焦声波，在体内的一个点产生热量，并破坏目标组织(这种组织可以在20 s内达到150 ℉)。这一过程反复多次，直到目标组织被破坏,MRI图像用于计划治疗和实时监测发热程度。HIFU主要用于非侵入性地治疗多种肿瘤和疾病。pHIFU的优势在于能够在治疗部位集中大量能量而不影响治疗效果。与传统的烧蚀式HIFU治疗肿瘤相比，pHIFU产生非连续的能量沉积，将超声传递到靶区组织时减少受刺激组织的强度，从而避免过多的热量积累。尽管组织对pHIFU暴露的详细反应仍不清楚，但初步证据已经证明pHIFU可增强局部药物和纳米颗粒在暴露组织中的传递。更多的研究表明，pHIFU已显示出良好的应用前景，作为一种非破坏性增强局部药物吸收的方法，无论是从血管系统还是进入组织，都能提高药物在体内的渗透性，进入组织的同时减少清除，从而增加停留时间和对附近细胞的影响[26]。

近年来，磁共振导航的低强度超声聚焦技术(MRgLIFU)由于其双峰(即激发和抑制)能力，具有高度的空间特异性和深度穿透性，已成为一种替代性的神经调节方式。在过去的几十年里，人们发现了许多MRgLIFU介导的神经调节效应的有力证据，包括行为反应、电生理记录和功能成像数据。“低强度”被认为是超声强度类似或低于通常使用的强度,许多体内研究已经证明MRgLIFU可以用于增强或抑制神经元活动而不会引起大脑组织的功能性损伤[27～29]。因此，MRgLIFU在改善临床疗效以及取代现有的脑深部刺激、经颅磁刺激和经颅电流刺激等神经调节技术方面具有巨大的潜力[30]。很多研究证实，LIFU与实时功能磁共振成像相结合的实时状态下磁共振导航的低强度超声聚焦技术(Real Time MRgLIFU)能够治疗强迫症(OCD)、抑郁症(Depression)、创伤后应激障碍(PTSD)、脑卒中、阿尔茨海默病等精神疾病[30～34]，尤其是在治疗抑郁症中的获益最好。

5 磁共振导航下脉冲式低强度超声聚焦技术 (Magnetic Resonance-guided Pulsed Low Intensity Focused Ultrasound Ablation, MRgLIPUS)治疗抑郁症的机理

最近的一项研究显示MRgLIPUS通过上调海马脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，缓解了应激大鼠的抑郁样行为。另有研究显示，采用MRgLIPUS技术，刺激腹侧前额叶脑区(ventromedial Prefrontal Cortex, vmPFC)，具有显著的抗抑郁作用，尤其是能够快速改善抑郁症大鼠的快感缺失和行为迟钝症状[35,36]。上述抗抑郁作用的机制被认为是MRgLIPUS能够部分逆转慢性不可预见性应激(Chronic Unpredictable Stress， CUS)诱导的模型动物前额叶中的BDNF-细胞外信号调节激酶(Extracellular Signal-Regulated Kinase, ERK)-雷帕霉素复合物1(Mammalian Target of Rapamycin Complex 1, mTORC1)的哺乳动物靶点信号通路的下调而起到抗抑郁的作用，这条信号通路也简称为BDNF/ERK/mTORC1信号通路，既往研究显示，诸多抗抑郁药物也是通过作用于BDNF/ERK/mTORC1信号通路起到抗抑郁作用[36]。另有一项北美实验机构的研究数据显示，MRgLIPUS可以作用于大脑内囊前肢区域，而内囊前肢脑区是连接部分额叶和大脑情感中心(包括杏仁核和海马)的“高速公路”，MRgLIPUS技术通过改善内囊前肢-杏仁核-海马这条情感“高速公路”的异常活动，起到抗抑郁的效应[37]。另外，有研究在动物实验中发现，MRgLIPUS能够诱发CUS抑郁模型鼠的血脑屏障对胶质细胞源性神经营养因子(Glial Cell Line-Derived Neurotropic Factor, GDNF)透过血脑屏障的能力，GDNF进入血脑屏障增加，进而增加5-羟色胺1B受体以及其他5-羟色胺受体的表达，达到增强抗抑郁效果的作用[38]。除具有抑郁症治疗效果外，Davidson B等[39]的数据显示，MRgLIPUS能够改善难治性抑郁症的症状，且较少引发明显的不良反应。Davidson B等[39]的数据还显示，在难治性抑郁症患者中，MRgLIPUS能够通过改善患者的脑功能连接而起到抗抑郁的效果。同时，其采用正电子发射断层扫描技术(Positron Emission Tomography,PET)发现，MRgFUS技术能够改善双侧大脑半球、右侧丘脑、海马、尾状核的代谢，持续时间可达6个月之久，这项研究数据提示，MRgFUS技术在治疗难治性抑郁症患者中具有较为长期的疗效[40]。

6 超声聚焦技术治疗的不良反应

在治疗不良反应方面，有研究显示MRgFUS在治疗难治性抑郁症时，没有发现患者的认知功能受损。此外，罕有文献报告超声聚焦技术治疗抑郁症的不良反应。这可能与目前的研究文献较少有关。从超声聚焦技术治疗其他疾病，尤其是妇科疾病(例如子宫肌瘤、乳腺疾病、卵巢肿瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌等)的效果与不良反应来看，疗效明显好于其他技术，也未见需要临床干预的不良反应出现。这些证据从侧面证明了超声聚焦技术的不良反应较少[39]。

7 小结与展望

目前，英国、加拿大以及韩国等国家开展了多项采用超声聚焦技术治疗精神疾病(尤其是抑郁症)的研究，并且已经有多个研究机构注册了超声聚焦技术治疗抑郁症的研究，如韩国注册的低密度超声聚焦技术治疗抑郁症人体试验，加拿大的研究机构注册了超声聚焦技术治疗难治性抑郁症的人体研究，英国的研究机构则提出了在新的世纪，新的物理替代疗法是提高抑郁症治疗效果、改善抑郁症患者长期预后的主要研究热点，呼吁全球多个机构进行此类研究。

MRgLIPUS通过上调海马BDNF的表达，快速改善抑郁症大鼠的抑郁症状,并且能够逆转CUS诱导的模型动物前额叶中的BDNF/ERK/mTORC1信号通路起到抗抑郁作用。此外，MRgLIPUS还通过改善内囊前肢-杏仁核-海马这条情感“高速公路”的异常活动，起到抗抑郁的效应。更为重要的是MRgLIPUS能够诱发抑郁模型鼠的血脑屏障对GDNF透过血脑屏障的能力，增加5-羟色胺1B受体以及其他5-羟色胺受体的表达，达到增加抗抑郁效力的作用。MRgLIPUS能够改善难治性抑郁症的症状，且较少诱发明显的不良反应。因此，在未来几年，在上述研究提供的良好基础之上，持续优化MRgLIPUS治疗不同类型抑郁症状的精准参数，做到早期个体化精准治疗，提高疗效，减轻抑郁症患者痛苦，是研究者需要突破的方向。