新生儿GBS感染、预防与治疗

古 旗

(广西科技大学第二附属医院，广西 柳州 545006)

B族溶血性链球菌(group B hemolytic streptococci， GBS)是引起孕妇宫内感染的主要致病菌之一，也是引起新生儿肺炎、败血症等疾病的常见致病菌[1]。新生儿由于免疫功能低下，GBS 感染的风险往往较高，病情较重，病死率高。尽管随着医疗技术的发展，GBS的感染率和病死率均有所下降，但临床上仍需引起足够的重视[2]。本文就新生儿GBS感染的防治进行综述。

1 GBS的生物学特征

GBS是一种寄居于人类阴道和直肠的机会致病菌，属革兰氏染色阳性菌，呈链状排列，形态为球形或卵圆形。GBS可产生许多细胞外物质，其中有毒力因子，也有保护性抗原[3]，最具特征的是荚膜多糖，它赋予GBS血清型的特异性，也决定了其毒性作用的强弱。这些复杂的糖类大约由150个重复的寡糖亚单位组成[4]，目前，已鉴定出多种荚膜血清型，包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ，其中致病性及毒性最强的是血清型Ⅲ型，其次是血清型Ⅰa及Ⅱ型。因存在地域、种族和医疗水平的差异，GBS的定植率及人群感染的血清型也不同。美国及北欧等发达国家中孕妇GBS定植率为20%～30%[5]，我国北京地区孕妇的GBS定植率为7.1%[6]，广东地区孕产妇GBS的感染率为10.4%[7]，以上均提示GBS感染处于较高水平。欧美发达国家中以血清Ⅲ型为主，而亚洲发展中国家以血清Ⅰa、Ⅰb型、Ⅱ型及V 型为主[8]。2010年美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)[9]给出的数据表明，GBS定植阳性的孕妇中，新生儿早发型感染为1%～2%，并有较高的病死率，对孕产妇及新生儿的健康产生严重危害。

2 GBS的流行病学

GBS感染常见于早产儿及低出生体重儿，分析原因可能与其免疫系统功能发育不完善有关[10]。Edmond等[11]研究结果显示，3个月内感染GBS相关疾病的婴儿约0.53‰，且出生后3个月内为感染的高峰期。Schrag等[12]分析1993年至1998年美国GBS感染的临床资料，发现在围生期使用抗生素预防后，新生儿早发型GBS的感染率降低，提示预防性使用抗生素可显著降低早发型GBS的感染率。另外，不同种族GBS的感染程度不同，黑人GBS感染率低于白人。美国CDC[13]分析2000年至2006年晚发型GBS感染者的相关资料发现，晚发型GBS的感染率2000年为0.36‰，2006年为0.30‰，说明晚发型GBS的总体感染率保持基本稳定。GBS仍是目前造成新生儿感染的重要致病菌之一，可引起新生儿败血症、肺炎等疾病，病死率高[14]。林泽军等[15]分析新生儿感染GBS病例，发现败血症为主要临床表现，占63.64%，早发型合并肺炎，而晚发型常合并脑膜炎等。新生儿GBS感染临床无特异性，但血培养及脑脊液培养阳性率较高，因此，血培养阳性的新生儿应尽早行腰椎穿刺术检查，以便早期诊疗。

3 GBS致病机理

GBS为机会致病菌，妊娠期妇女由于体内激素水平升高，糖原成分增加及自身免疫力下降，引起机体菌群失调，从而增加感染GBS的风险[16]。GBS有较强的黏附和穿透力，在短时间内(2 h内)接触即可黏附及侵入绒毛膜组织，GBS菌体及毒性产物通过刺激机体产生肿瘤坏死因子、前列腺素及磷脂酶 A2等活性物质，使胎膜局部表面的张力降低，进而引起胎膜早破。完整的胎膜对外来的细菌等病原微生物有一定的防御，胎膜早破后机体就会失去这层屏障作用，引发孕妇产褥期感染及增加早产的发生率[17]。新生儿感染GBS的主要途径为母婴垂直传播，原因是胎膜早破，细菌通过上行途径感染或新生儿在娩出过程中经过GBS污染的产道直接感染所致。此外，GBS菌体所释放的外毒素及溶组织酶有较强的毒性和侵袭力，可直接导致孕妇出现寒战、子宫恢复不良、附件区疼痛等不良反应，甚至会引发菌血症及败血症等[18-19]。

4 新生儿感染

研究表明，GBS感染导致的脓毒血症比其他病原体引起的更严重，且新生儿发生脓毒性休克的风险更高[20]。新生儿感染GBS时无特异性表现，临床上可出现体温调节紊乱、精神改变、呕吐以及新生儿肺炎、脓毒血症等，血常规白细胞数≥25.0×109个/ L。早发型感染中以血清型Ⅰa 、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型为主，而晚发型感染血清型主要为Ⅲ型[21]。

早发型感染主要发生在出生7 d内，且以24 h内感染多见，主要通过子宫内或通过阴道分娩时感染，与早产、胎膜早破、产前母亲携带GBS等有关[22]。新生儿早发型GBS感染是在孕妇宫内通过羊膜腔、胎膜早破或阴道分娩感染[23]。有研究表明妊娠期间阴道定植的GBS菌落计数较高，增加了垂直传播的风险和新生儿早发感染的风险[24]。早发型感染临床表现主要为脓毒血症、肺炎或脑膜炎[25]。90%以上的病例临床征象出现于出生后24 h内，早发型GBS感染病例有80%～85%发生脓毒症，而脓毒症既可表现为非特异性征象，也可表现为严重脓毒性休克，包括精神症状(易激惹、嗜睡)、呼吸道症状(呼吸困难、呻吟、紫绀)、体温调节不稳定(升高)、循环系统症状(低灌注和低血压)，多数出生后24 h内发病的患儿没有发热现象，但足月儿可在出生后第2天或第3天可出现发热。早发型GBS感染有10%可发生新生儿感染肺炎，易出现胸腔积液。GBS肺炎可伴有新生儿持续性肺高压，其放射影像学特征包括弥漫性肺泡病变，难与新生儿肺透明膜病或暂时性呼吸加快相鉴别[26]。早发型GBS感染也有7%的会发生脑膜炎，但通常不表现出中枢神经系统感染的临床征象。

晚发型感染通常发生在出生7 d至3个月之间，主要通过垂直传播或经家庭和社区传播，合并脑膜炎时常可引起严重的神经系统后遗症，如硬膜下积脓积水、癫痫等，影响患儿未来的生活质量[27]。Matsubara等[28]研究发现，日本晚发型GBS感染率为0.1‰，晚发型GBS感染表现为无感染灶的菌血症，也可发生脑膜炎和局灶感染[29]。与早发型感染相比，晚发型感染婴儿几乎不出现严重的休克，而并发脑膜炎的晚发型感染患儿更可能出现明显的癫痫发作[30]。

5 新生儿GBS感染的危险因素

早发型GBS感染的危险因素源自母亲泌尿生殖道或胃肠道GBS定植[31]。孕妇在产时未使用预防性抗生素时，GBS传播给婴儿的概率约为50%，然而有定植菌的母亲娩出的婴儿中，仅1%～2%发生了早发GBS感染。相关研究认为在对GBS携带者广泛应用母体免疫酸性抑制蛋白(IAP)之前，高达50%的晚发GBS感染由垂直传播所致[32]。抗生素预防性治疗对晚发型感染没有影响，因为产时抗生素预防性治疗只在临产和分娩时消除或减少新生儿的GBS暴露，这提示晚发感染婴儿的GBS暴露来自于定植的父母或兄弟姐妹或社区[33]。孕妇的产科因素与发生早发型GBS感染的风险有关[34]，这些临床危险因素包括：孕37周之前分娩，任何孕周时胎膜早破，绒毛膜羊膜炎，妊娠存在GBS菌尿(>104cfu/ml)，产程中体温≥38 ℃。

6 GBS 感染的防治其中妊娠期妇女

1996年美国CDC及其他医疗机构首次制定了《围产期B族链球菌感染筛查及防治指南》，并于2002年及2010年对该筛查及防治指南进行了修订。其中妊娠期妇女GBS防治采用普遍筛查的方案，提出妊娠35～37周的孕妇产前GBS的筛查需收集其阴道和或直肠拭子标本进行培养，任一一项培养阳性者需应用抗生素治疗，而在分娩或破膜前选择剖宫产者尚不需使用抗生素。对于满足孕周<37周，胎膜早破时间超过18 h、产妇发热高达38 ℃、上次孕期有GBS感染史及妊娠期有GBS菌尿症者，在分娩发动前需直接使用抗生素治疗。若孕妇分娩前无标本培养结果时，也应该及时进行处理，而无高危因素的孕妇，也应采集标本进行核酸扩增，以便检测 GBS[35]。妊娠35～37周的孕妇应常规检查阴道及直肠的GBS菌株的定植情况，而计划性剖宫的孕妇存在胎膜早破或有早产的倾向者，也应进行GBS筛查以预防新生儿早发型GBS感染，围产期进行GBS筛查及对筛查阳性的孕妇及新生儿给予预防性抗生素治疗，早发型GBS感染率可降至0.4‰～0.5‰[36-37]。

目前，GBS 的治疗仍以抗生素为主，治疗方案：①美国CDC及欧洲均建议首选青霉素G，首次剂量为500万U，然后250～300万U/4 h静脉滴入，直至分娩；②氨苄西林为次选药物，首次剂量2 g，然后1 g /4 h静脉滴入，直至分娩；③对青霉素药物过敏者，若无严重的临床过敏表现，可选用头孢唑啉，首次用法用量同氨苄西林，然后1 g /8 h 静脉滴入，直至分娩；④对青霉素及头孢类药物过敏者，可选用林可霉素类的克林霉素，用法用量为900 mg /8 h， 静脉滴入，直至分娩；⑤对克林霉素、红霉素耐药者，可选择糖肽类抗生素万古霉素，用法用量为1 g /12 h，静脉滴注直至分娩；⑥目前，不推荐使用红霉素治疗[9]。据美国CDC报告，孕妇在产时预防性使用抗生素，每年可减少GBS所致的脓毒症及新生儿死亡[38]。但产时使用预防性抗生素治疗对晚发型GBS感染并不起作用，

GBS感染婴儿可能出现严重的远期神经系统后遗症，包括脑性瘫痪、听力损失和视力障碍。新生儿GBS感染的存活者在5岁之前需要住院的风险高于未感染儿童。新生儿GBS感染存活者在儿童期早期接受住院治疗的常见原因包括：感染、呼吸系统疾病、泌尿生殖系统疾病和神经系统疾病(如癫痫和脑性瘫痪等)[39]。GBS 感染是围产期感染的主要途径之一，其可引起孕产妇及新生儿多种不良结局。