贝伐珠单抗联合S-1与伊立替康或mFOLF⁃OX6/CapeOX作为转移性结直肠癌一线治疗研究（TRICOLORE）：一项随机、开放标签、Ⅲ期、非劣效性研究

评论者：邱萌（四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤科，四川成都，610041；E-mail：qiumeng33@ho⁃tmail.com）

【评论】化疗联合靶向治疗是转移性结直肠癌姑息一线治疗的标准药物治疗模式，基于NO16966、CRYSTAL、FIRE3和80405等Ⅲ期RCT研究，NCCN、ESMO和CSCO等指南均推荐基于肿瘤RAS/BRAF/MSI基因状态及原发灶部位选择不同的靶向药物，RAS基因突变肠癌或RAS野生型右半肠癌首选化疗联合贝伐珠单抗治疗模式，推荐与贝伐珠单抗联合的化疗方案包括mFOLFOX6、CapeOx和FOLFIRI方案[1-3]，但不包括口服化疗药物（卡培他滨）联合伊立替康方案（即CapeIRI方案），原因是在一项晚期肠癌一线治疗的Ⅲ期研究（BICC-C研究）中，CapeIRI与FOLFIRI、IFL方案相比，3级及以上腹泻（47.5%）和脱水（19%）发生率较高，而导致研究被中止[4]。因此口服氟尿嘧啶类化疗药物联合伊立替康的治疗模式一直未能被欧美国家认可及推荐。既往研究也表明欧洲国家、美国及亚洲国家人群对于口服卡培他滨的毒性及耐受性存在差异，NCCN指南亦推荐北美人群口服卡培他滨的剂量应低于欧洲人群[1]。（替吉奥）作为代谢酶抑制剂类口服氟尿嘧啶化疗药物，在日本等亚洲国家获批用于治疗胃癌及肠癌，一项Ⅲ期RCT研究结果显示在晚期肠癌二线治疗中S-1联合伊立替康与FOLFIRI疗效相当[5]，因此该治疗模式在日本得到广泛临床运用。

TRICOLORE研究是继BICC-C研究后首个报道关于口服化疗药物联合伊立替康、贝伐珠单抗作为晚期肠癌一线治疗模式的Ⅲ期研究[6]，研究对象为日本人群，研究设计为非劣效性研究设计，对照组选择了标准含铂化疗药物联合贝伐珠单抗，而没选择FOLFIRI联合贝伐珠单抗，主要研究终点为PFS，次要终点包括OS，疾病进展时间（TTP）、有效率（ORR）、不良反应、生活质量（QOL）、药物经济学及生物标志物分析，预设亚组因素为分中心、辅助化疗与否及转移灶个数。TRICOLORE研究于2018年首次报道主要研究终点达成非劣效性，S-1与伊立替康联合贝伐珠单抗组的PFS较FOLFOX/CapeOX联合贝伐珠单抗组延长3.2个月，但有效性检验未达成；不良反应谱方面，S-1与伊立替康联合贝伐珠单抗组的粒细胞减少、腹泻等不良反应更多，但3级及以上腹泻发生率为13.4%，明显低于既往BICC-C研究中的CapeIRI方案；两组患者生活质量比较差异无统计学意义，但S-1与伊立替康联合贝伐珠单抗组有随时间推移生活质量逐渐改善的趋势；当时中位随访时间为32.4个月，两组OS比较差异无统计学意义[7]。该研究统计了更长的中位随访时间后的OS、次要终点及进行了生物标志物分析，其中RAS基因突变患者占69.4%。报道结果基本在意料之中，随访时间延长后两组OS比较差异仍无统计学意义；RAS基因突变状态及原发灶部位与预后相关，RAS野生型患者的OS和PFS明显长于RAS突变型患者，但按原发灶部位或RAS基因突变状态作为单一因素进行亚组分析，两组的OS比较差异均无统计学意义，而在RAS野生型患者中进一步根据原发灶部位进行分层分析，结果则显示左半肠癌的PFS明显优于右半肠癌。从非劣效性研究的临床意义角度，该研究结果应该可以支持S-1与伊立替康联合贝伐珠单抗化疗在日本作为转移性肠癌一线治疗模式，尤其适用于不适合含铂药物（过敏或外周神经病变）或不愿持续静脉输注治疗的患者，该模式与最常用的含铂一线化疗方案疗效相近，虽增加了腹泻发生率但外周神经毒性明显低于含铂化疗方案且不影响患者生活质量，加上S-1口服方便，做到了合理替代补偿。

基于既往日本人群的多个Ⅰ/Ⅱ期安全性研究数据[8-11]，在S-1与伊立替康联合贝伐珠单抗的剂量和用法方面有非常合理的选择，分为3周或4周方案，3周方案中伊立替康为150 mg/m2d1，4周方案中则相应为为100 mg/m2d1、d15，剂量强度低于FOLFIRI（伊立替康为180 mg/m2d1，q2w）及二线AXEPT研究剂量（伊立替康为200 mg/m2d1，q3w）[12]，从减少伊立替康剂量可带来更低消化道及骨髓毒性且更经济的角度，该方案临床运用可行性较高，但同样的剂量能否推广到其他国家或人种尚需验证。S-1目前在中国也尚未批准应用于肠癌，因此TRICOLORE研究方案在中国还无法得到指南推荐。

此外，在生物标志物分析方面，本次报道的是传统RAS/BRAF基因，也表明了RAS野生型左半肠癌疗效和预后更好，不论西妥昔单抗还是贝伐珠单抗，该研究并未报道与毒性反应或疗效相关的代谢基因如TS、DPD、UGT1A1，值得进一步探索这类含代谢酶抑制剂类口服化疗药物的疗效生物标志物。