诱导化疗后放化疗与单独放化疗对局部复发性直肠癌新辅助治疗效果的比较：一项多中心、开放标签、平行组、随机对照研究（Pel⁃vExⅡ）

评论者：蒋嘉睿（湖南省肿瘤医院结直肠外科，湖南长沙，410013；E-mail：jiangjiarui@huca.org.cn）；汤坚强（中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科，北京，100029；E-mail: doc_tjq@hotmail.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.04.022

［文献来源］PELVEX COLLABORATIVE.Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as neoadjuvant treatment for locally recurrent rectal cancer:study protocol of a multicentre,open-label,parallel-arms,randomized controlled study (PelvExⅡ)[J].BJS Open,2021,5(3):zrab029.

背景：R0切除是局部复发性直肠癌（LRRC）患者预后最重要的影响因素。然而，只有60%的患者能实现R0切除。本研究的目的是探讨在新辅助放化疗的基础上增加诱导化疗是否能提高LRRC患者的R0切除率。

方法：这是一项国际多中心、开放标签、平行组、Ⅲ期临床研究，将招募364名既往接受过部分或全直肠系膜切除术、没有同时性远处转移或近期未接受过化疗和/或放疗的可切除的LRRC患者。将患者随机分配至试验组和对照组。试验组在诱导化疗后接受新辅助放化疗和手术，对照组仅单独接受新辅助放化疗和手术。诱导化疗方案为：每3周重复一次的CAPOX方案化疗（卡培他滨+奥沙利铂），共3个疗程；或每2周重复一次的FOLFOX化疗方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂），共4个疗程；或每2周重复一次的FOLFORI化疗方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康），共4个疗程。研究过程中将运用MRI对肿瘤进行重新分期。试验组中，诱导化疗后如果肿瘤稳定或有缩小，在新辅助放化疗前将再进行1个疗程的CAPOX或2个疗程的FOLFOX/FOLFIRI治疗。既往未接受过放疗的患者，放疗剂量为25×2.0 Gy或28×1.8 Gy；以前接受过放疗的患者，放疗剂量为15×2.0 Gy。同步化疗方案为放疗日每日口服卡培他滨2次，剂量825 mg/m2。该研究的主要终点是R0切除率。次要终点是长期肿瘤学结局、放射学和病理学反应、毒性、术后并发症、成本和生活质量。

讨论：本试验方案描述了PelvExⅡ研究。PelvExⅡ研究是一项多中心、开放标签、Ⅲ期、平行组研究，是第一个比较诱导化疗后新辅助放化疗联合手术与单纯新辅助放化疗联合手术治疗局部复发性直肠癌患者的随机对照研究，其目的是提高R0切除率。

【评论】对于潜在可切除的复发性直肠癌患者，外科手术切除是治愈的基础。大量研究证实，肿瘤完全切除（R0切除）是影响复发性直肠癌患者预后的独立因素，也是手术治疗的目标。从总体上看，局部复发性直肠癌的预后较差，手术切缘状态是影响患者术后生存率的最重要的因素，一些基于人群的队列研究和荟萃分析报告显示，复发性直肠癌患者在接受R0、R1、R2切除后，术后5年生存率分别是43%～60%、14%～36%和0%～16%[1-4]。由于第一次TME术后造成局部解剖结构的改变，加上复发肿瘤不同程度的浸润以及放疗后组织纤维化与恶性组织难以区分等影响，有研究表明仅20%～30%的患者可行R0切除手术[5]。根据MSKCC分类，对于盆腔受累区域为中心型或前向型的复发性直肠癌，R0切除率相对较高[6]。但为了达到这一目标，通常需要切除男性的膀胱和前列腺，女性的子宫及阴道，甚至全盆腔脏器。而对于后向型或侧向型的复发性直肠癌，由于容易累及重要组织、血管，且与盆腔存在固定关系，实现R0切除的可能性较小。但即使术前分期评估更加准确、外科技术不断改进，尤其是术前新辅助治疗的充分应用，也只有60%的这类患者能达到R0切除这一目标[7]。因此，在多学科团队综合诊疗的基础上，以手术治疗为核心、R0切除为目的的诊疗模式探讨，已然成为复发性直肠癌研究的热点。

已有大量研究证实新辅助治疗在原发性直肠癌中的重要意义，在临床中也被广泛推荐。近些年，这种模式也逐步应用于复发性直肠癌的治疗中，其具体实施方案亦表现出多种不同的形式：如诱导化疗+同步放化疗、单纯放疗/同步放化疗、诱导化疗+放疗+巩固化疗等。不同的学者对术前新辅助治疗的多种组合模式均有阐述，Cercek等[8]对61名复发性直肠癌患者的回顾性研究表明，术前诱导化疗（FOLFOX）方案+同步放化疗可使肿瘤消退，并出现更多的病理完全缓解病例，该模式是一个安全有效的治疗模式。针对新辅助放化疗治疗复发性直肠癌Ⅰ期和Ⅱ期研究很少，Rödel等[9]针对局部晚期的复发性直肠癌进行的一项回顾性研究表明，对于初始不可切除的复发性直肠癌患者，通过术前高剂量放化疗并扩大手术切除范围，超过60%的患者是可以实现R0切除的，并且3年生存率从39%提高到82%。Hu等[10]对48名不可切除的复发性直肠癌患者的研究表明，FOLFOX4化疗联合同步放疗（2个疗程FOLFOX4方案+放疗+2～4个疗程FOLFOX4方案）比单独放疗具有更高的生存率。该方案具有良好的耐受性、可降低远处转移率、提高生存率，是一种安全有效的治疗模式。另有研究显示，术前新辅助治疗也使得复发性肿瘤体积缩小，可以提高再次手术切除率，减少再次手术后复发[11-12]。

PelvExⅡ研究主要研究终点设定为R0切除率，主要目的是验证诱导化疗能否提高可切除的复发性直肠癌患者的R0切除率，这也是外科医师最关心的一个问题。研究中所采用的CAPOX、FOLFOX、FOLFORI这三种化疗方案疗效基本一致，不会造成研究结果的偏倚，诱导化疗可在短期内减少肿瘤负荷并减轻由于肿瘤引起的各种临床症状，改善血供提高后续放疗的敏感性。已有研究证明[13]，放疗与手术间隔时间相对延长，可以提高肿瘤的病理缓解率。而该研究方案中应用诱导化疗（将全身化疗提前于放化疗及手术），可以使得患者在完成放疗后等待观察相对更长的时间，再考虑实施手术，以期获得更好的病理缓解状态，而又不必担心耽误后续的化疗。从理论上分析，随着病理缓解率的改善，R0切除率也会相应提高，术后的再复发率也将降低，我们期待该项随机对照研究能带来一个让人振奋的结果。