药物抗病毒治疗慢乙肝的最新研究进展

王 虹

天津市滨海新区大港医院感染科，天津 300270

慢乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的传染性疾病，临床表现为肝区疼痛、乏力、肝脾肿大等，随着HBV持续复制，可逐渐形成肝纤维化、肝硬化，甚至诱发肝癌，危及患者生命［1］。目前，乙肝治愈是国内乃至全世界的共同目标，但受医学水平限制，临床干扰素、核苷酸类似物等抗病毒药物仅可阻止HBV持续复制，降低其对肝功能损伤，达到部分治愈效果，难以影响HBV原始转录模版共价闭合环状DNA（cccDNA）活性，无法实现真正临床治愈［2］。而随着医学水平不断进步，依据HBV生命周期、不同靶点等特征的多种新型药物尚处于研发阶段，该类药物对于慢乙肝治疗新方案的制定具有重大意义。本文就抗病毒药物治疗现状及新药物研发最新进展进行一一综述。

1 目前抗HBV治疗药物

目前，临床治疗慢乙肝主要分为干扰素与核苷酸类药物，如α-干扰素、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯、阿德福韦酯及拉米夫定，该类药物均存在各自优势，抗HBV效果不一［3］。α-干扰素属于细胞因子，可起到免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、组织细胞分裂等多种作用，在慢乙肝治疗中该药可加快机体产生抗病毒蛋白，并降解mRNA，从而阻断病毒蛋白的合成，达到抑制HBV复制目的［4-5］。但普通α-干扰素需每日注射或每周注射3次治疗，而应用聚乙二醇干扰素仅需每周注射1次即可，且疗效更佳。涂杰霞等［6］研究发现，聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝疗效优于普通α-干扰素，抑制HBV复制效果更为持久，且利于改善血清肝纤维化指标。恩替卡韦属于临床指南推荐的一线抗病毒药物，进入人体后可磷酸化，形成三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷类似物，从而竞争性抑制HBV逆转录酶，使得DNA合成终止，进而阻断病毒复制，减轻对患者肝功能损伤［7］。俞婷婷等［8］对比恩替卡韦与阿德福韦酯治疗慢乙肝研究显示，恩替卡韦可延缓慢乙肝发展，抗HBV效果优于阿德福韦酯，且不良反应较少。李哲成等［9］研究认为，长期应用核苷酸类抗病毒药物会出现一定耐药性，促使病毒基因变异或缺失，且一旦停药易复发，而聚乙二醇干扰素可显著改善患者肝功能，两者联用可增强治疗效果。上述多种抗病毒药物均可抑制HBV复制，减轻肝功能损伤，并延缓慢乙肝进展，但均无法彻底治愈慢乙肝。

2 慢乙肝治愈难点及HBV复制特点

目前，抗HBV治疗中存在以下难点：（1）cccDNA可隐藏于肝细胞核的微染色体内，而临床治疗方法无法深入细胞核内完成cccDNA清除。（2）外源性DNA进入可刺激体内免疫反应产生IFN-Ⅰ，加快病毒清除，但肝细胞缺乏上述反应。（3）HBsAg内存在非感染性亚病毒颗粒，可致使宿主对HBV耐受。（4）HBV存在10种基因型，感染后不同基因型存在一定差异，临床治疗需囊括常见及少见的基因型。HBV复制特点：HBV属于双链环状DNA病毒，其为球形结构，由脂质包膜的病毒表面蛋白、核心蛋白及核衣壳组成。当HBV侵入肝细胞后，可脱壳转化为双链DNA，进入细胞核后形成cccDNA，cccDNA会将转录的病毒RNA释放至细胞质内，产生病毒蛋白，此过程中转录物前基因组RNA会转化成新的病毒衣壳。同时，HBV基因组在病毒编码聚合酶及反转录酶复制合成中，可促使病毒粒子分泌细胞，也可送入细胞核内补充cccDNA库。因此，清除HBsAg及cccDNA是治疗慢乙肝的重要位点。

3 慢乙肝治疗新药

新型抗HBV药物研发主要分为两大方向，一类是提高宿主机体免疫，从而间接增强病毒清除能力，另一类是干扰HBV复制的核心环节，阻断其复制［10］。目前，针对上述两类状况研究新药较多，如治疗性疫苗、Toll样受体激动剂、入胞抑制剂、RNA干扰药物、cccDNA靶向药物等。治疗性疫苗：HBV感染所诱发的机体免疫应答是导致肝损伤及炎症蔓延的重要机制，该类疫苗旨在提高机体免疫应答，增强病毒清除能力。临床研发的治疗性疫苗种类较多，如蛋白疫苗、DNA疫苗、细胞疫苗等均从不同环节增强机体免疫，灭杀HBV感染细胞，并抑制HBV复制。RNA干扰药物：该类药物通过RNA干扰，促使HBV某些蛋白表达关闭，病毒难以继续增殖，从而被机体免疫清除［11］。入胞抑制剂：HBV侵入机体需黏附于肝细胞膜上，并结合肝细胞表面表达的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP），细胞膜融合，于肝细胞质中释放HBV核衣壳。Myrclude B是HBV包膜内的化学合成脂肽，可竞争性结合NTCP，阻止HBV进入肝细胞内。cccDNA靶向药物：cccDNA属于HBV合成的原始模版，其深入细胞核内难以彻底清除，是抗病毒药物停用后复发的主要原因。目前，临床对于清除cccDNA存在两种策略，一种是通过设计核酸酶对基因进行编辑，另一种是以免疫介导的cccDNA。锌指核酸酶、转录激活子样效应因子核酸酶属于新发展的基因编辑方法，可特异性识别并对基因组DNA序列进行切割，使得基因编辑更加高效、灵活，并能实现在不同细胞中特异地基因修饰，为乙肝治疗提供新的方向［12］。

4 小结

乙肝是困扰全世界的公共卫生问题，治愈是临床共同努力的目标。过去几十年，乙肝疫苗的全面推广、抗HBV药物的不断研发，促使HBV防治工作取得长足进步。临床现有干扰素及核苷酸类药物虽可抑制HBV复制，减轻肝脏损伤，但仅可达到功能性治愈效果，无法彻底清除乙肝病毒。而随着对HBV复制周期深入了解，多种靶向性药物处于研发阶段，给临床治疗带来新的选择，也给彻底治愈慢乙肝带来希望。