叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的疗效及安全性的系统评价

翟羽佳，陈 莎，鲁英昕

佳木斯大学医学部临床医学院，黑龙江 佳木斯 154000

随着人们饮食习惯、生活习惯的改变，高血压已成为我国常见的慢性疾病，药物治疗为最主要的控制方式［1］。其中伴有同型半胱氨酸（Hcy）升高的高血压为我国目前常见类型。Hcy升高的高血压导致心脑血管疾病发生概率颇高，所以在降血压的同时降低Hcy的水平显得尤为重要。目前研究表明叶酸可明显降低高血压患者Hcy水平［2-3］，显著降低心肌缺血、梗死的发生概率［4］以及首次中风风险［5-6］。苯磺酸氨氯地平为一种钙离子拮抗剂，可通过选择性阻滞钙离子通道，达到扩张血管降血压的作用［7］。在叶酸的基础上联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压是一种可以达到显著增效降低血压的方式。目前，国内尚无对叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的有效性及安全性的系统评价，本研究采用Meta分析的方法评价叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的有效性及安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 研究类型：叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的随机对照试验（RCT），无论是否采取盲法。

1.1.2 研究对象：（1）诊断符合2010年《中国高血压防治指南》建议的标准［8］；（2）舒张压（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和（或）收缩压（SBP）≥140 mmHg；（3）排除继发性高血压后，诊断原发性高血压；（4）患者年龄≥18岁。

1.1.3 干预措施：对照组采用苯磺酸氨氯地平进行常规治疗。治疗组在对照组基础上加用叶酸。治疗期间两组均在戒烟限酒、限盐、适当功能锻炼的基础上进行治疗，用药剂量不限。

1.1.4 结局指标：（1）总有效率：依据1993年卫生部颁布的《新药临床研究标准》为降压疗效判定标准；显效：舒张压下降≥20 mmHg，或舒张压下降≥10 mmHg，下降至正常范围；有效：收缩压下降≥30 mmHg，或舒张压下降10～19 mmHg，或者舒张压下降未达10 mmHg，但已降至正常范围；无效：血压下降未达上述标准。总有效率=显效率+有效率；（2）血压变化：受试者在访视8～10点（必须在当日服药前）测定坐位、右臂肱动脉血压。血压计采用申办者统一配置的电子血压计；（3）同型半胱氨酸变化：受试者隔夜禁食后于访视当日血压测定后取静脉血，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，30 min内分离血浆，-20℃以下保存，中心实验室统一测定；（4）心脑血管事件；（5）不良事件：记录并统计两组恶心呕吐、腹泻、皮疹、过敏发生率。

1.1.5 排除标准：（1）非中英文文献；（2）系统评价/Meta分析、综述类文献；（3）动物实验；（4）数据重复发表的文献；（5）无法获取数据用于软件分析。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane、Embase、Wan-Fang Data、CBM和CNKI数据库搜索叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的RCTs，搜索时限为建库至2019年10月同时搜索纳入文献。采用主题词和非主题词相结合的方式。以hypertension、high blood pressure、Blood Pressures，High、Amlodipine besylate tablet、Folic acid、vitamin M、vitamin B9、B9，Vitamin、pteroylglutamic Acid、RCT等为英文检索词，以高血压、苯磺酸氨氯地平、叶酸、随机对照试验等为中文检索词。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式。

1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价

由两名研究者按照本研究专设的资料提取表独立进行文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价，而后交叉核对，如遇分歧通过讨论解决或根据第3名研究者的意见协商解决。

纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane系统评价手册5.1.0版推荐的针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价，包括：（1）随机方法是否正确；（2）是否分配隐藏；（3）是否采用盲法；（4）结果数据的完整性；（5）是否有选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，计数资料采用比值比（OR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和其95%置信区间（CI）。各研究结果间异质性采用I2和Cochrane Q检验判断。当P≥0.1且I2≤50%时，各研究结果间同质性较好，采用固定效应模型进行Meta分析；当P＜0.1且I2＞50%时，各研究结果间存在统计学异质性，对其异质性来源进行分析，必要时进行亚组分析、敏感性分析，原因不明者采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

根据纳入和排除标准，初步检索到相关文献865篇文献。剔除重复文献422篇，通过阅读文题和摘要剔除431篇文献，初步纳入论文12篇，阅读全文后剔除6篇，最终纳入6个RCTs［9-14］。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果

本研究纳入的6个RCTs方法学质量均较高，为偏倚低风险，见表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析

2.3.1 临床总有效率：共纳入2项研究［10，13］，纳入166例患者，其中治疗组84例，对照组82例。随机效应模型Meta分析结果显示，叶酸治疗组在提高临床总有效率中明显优于对照组，差异无统计学意义［OR=2.3%，95%CI（0.69，7.71），P=0.18］，见图2。

图2 叶酸+苯磺酸氨氯地平组与苯磺酸氨氯地平组治疗后临床总有效率比较的Meta分析

2.3.2 SBP变化：共纳入6项研究［9-14］，纳入922例患者，其中治疗组462例，对照组460例。随机效应模型Meta分析结果显示，叶酸治疗组在SDP血压变化明显优于对照组，差异有统计学意义。［MD=-9.98%，95%CI（-14.98，-4.98），P＜0.000 01］，见图3。

图3 叶酸+苯磺酸氨氯地平组与苯磺酸氨氯地平组治疗后SBP比较的Meta分析

2.3.3 DBP变化：共纳入6项研究［9-14］，纳入922例患者，其中治疗组462例，对照组460例。随机效应模型Meta分析结果显示，叶酸治疗组在SDP血压变化明显优于对照组，差异有统计学意义［MD=-6.8%，95%CI（-8.8，-0.65），P＜0.000 01］，见图4。

图4 叶酸+苯磺酸氨氯地平组与苯磺酸氨氯地平组治疗后DBP比较的Meta分析

2.3.4 Hcy变化：共纳入6项研究［9-14］，纳入922例患者，其中治疗组462例，对照组460例。随机效应模型Meta分析结果显示，叶酸治疗组在Hcy变化明显优于对照组，差异有统计学意义［MD=4.7%，95%CI（-7.21，-1.97），P＜0.000 01］，见图5。

图5 叶酸+苯磺酸氨氯地平组与苯磺酸氨氯地平组治疗后Hcy比较的Meta分析

2.3.5 心血管事件发生率：共纳入3项研究［11，12，14］，纳入406例患者，其中治疗组204例，对照组202例。随机效应模型Meta分析结果显示，叶酸治疗组在减少心血管事件发生率明显优于对照组，差异无统计学意义［OR=0.26%，95%CI（0.12，0.56），P=0.43］，见图6。

图6 叶酸+苯磺酸氨氯地平组与苯磺酸氨氯地平组治疗后心血管事件发生率比较的Meta分析

2.3.6 不良事件率(%)共纳入3项研究［9，11-12］，纳入550例患者，其中治疗组275例，对照组275例。随机效应模型Meta分析结果显示，叶酸治疗组在减少不良事件发生率中明显优于对照组，差异有统计学意义［OR=0.38%，95%CI（0.20，0.73），P=0.004］，见图7。

图7 叶酸+苯磺酸氨氯地平组与苯磺酸氨氯地平组治疗后不良事件率比较的Meta分析

3 讨论

苯磺酸氨氯地平是临床上治疗高血压的常用药物，具有良好的血压控制效果。该药物属于一类二氢吡啶类钙通道拮抗剂，目前在心绞痛、高血压等病症治疗中得到广泛的应用［15］。B族维生素和叶酸等物质摄入不足，导致人体内Hcy的代谢途径异常而使Hcy增高［16］。补充叶酸，一方面可降低Hcy水平，另一方面可达到控制血压的目的［17］。补充叶酸是我国防治脑卒中的重要策略，叶酸与Hcy代谢密切相关［17-18］。本系统评价重点关注了叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的疗效及安全性。Meta分析结果显示，叶酸联合苯磺酸氨氯地平能显著降低收缩压水平、降低舒张压水平、降低同型半胱氨酸水平、不良事件率；而对心血管事件发生率、临床总有效率等方面的影响两组相当，差异均无统计学意义。其结果可能与纳入研究人数较少有关。证实叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压效果优于苯磺酸氨氯地平。

本系统评价虽然多数纳入的RCTs方法学质量较高，但仍存在一定的局限性：尽管采用了广泛收集研究的检索策略，由于各种条件限制，本系统评价最终仅纳入6个RCTs，共922例患者，因而可能存在潜在的发表偏倚；在纳入研究对象方面，高血压患者疾病分型、人数、是否患有其他疾病、生产厂家、剂型、用药周期等不同，可能导致结果存在异质性。纳入研究的人群及地区存在差异，也可能导致在数据合并的时候部分结局指标的异质性较高，因此对本系统评价的结果应谨慎对待，今后相关还需进一步扩大样本量，提高研究质量。

综上所述，叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压具有良好的疗效和安全性。为了更加客观有效地评价叶酸联合苯磺酸氨氯地平治疗高血压的疗效和安全性，尚需要开展更多高质量、大样本研究进一步探讨其长期的有效性和安全性。