宫颈癌防治方法研究进展

涂道月，孙江川

（重庆医科大学附属第二医院，重庆 401336 ）

0 引言

宫颈癌是影响当代女性健康的主要恶性肿瘤之一，随着宫颈癌三阶梯筛查及HPV疫苗的推广，发达国家宫颈癌发病率和死亡率大大降低，经济水平和医疗技术有限的发展中国家女性是受宫颈癌健康威胁的主要对象。为了平衡地区差异，增加宫颈癌预防措施的覆盖面，学者们不断致力于优化宫颈癌防治方法，因此，本文将宫颈癌筛查及HPV疫苗的研究进展综述如下。

1 宫颈癌初筛——细胞学与HPV筛查

液基细胞学检查（liquid-based cytology, LBC）是我国常用的细胞学筛查方法，与传统细胞学检查（Papanicolaou testing, Pap）相比，它优化了取材及制作方法，标本满意度提升，血液、炎症等可能影响Pap检查准确性的因素，均在技术进展中得到很大克服, 临床数据显示两者灵敏度和特异性没有显著差异[1]，且Pap价格低廉，使低收入地区女性获益良多，故指南将Pap与LBC均视为可选择的细胞学筛查方法[2]。

然而细胞学筛查还面临着灵敏度低、依赖实验室和细胞病理学医生技术等问题。与之相比，基于分子检测的HPV筛查对医疗水平和技术要求不高，便于在中低收入地区推广。学者们发表了大量探索基于HPV的宫颈癌筛查策略可行性的相关研究，并推动了指南更新，2019年ASCCP指南正式推荐基于HPV的宫颈癌筛查。HPV筛查不仅癌前病变检出灵敏度优于细胞学筛查，而且具有良好的阴性预测值，其首轮检出的CIN3+病例是细胞学筛查的1.3-2倍[3-7]。一次阴性的HPV检测后5年累计CIN3+发生风险约1%，而细胞学检查CIN3+发生风险是其2-4倍[4,8-10]。

由于部分HPV感染可自然消除，HPV阳性分流方法至关重要。E6/E7是HPV感染后过表达的癌基因，其CIN检出灵敏度较细胞学分流增加，但特异性降低，阴道镜转诊率增加[11]。P16/Ki67双染和HPV DNA甲基化标志物检测可以分别从形态生物学和分子生物学间接检测E6/E7的活化。P16/Ki67双染与细胞学分流相比，不仅病变检出灵敏度提高，特异性和阴性预测值也较高[9,12,13]。HPV基因序列中病毒启动子的甲基化与调控E6/E7的过表达相关，CADM1、MAL甲基化标志物等表达增加提示短期内病变进展为宫颈癌风险较大，但其癌前病变检出灵敏度受检测方法和标志物影响，很多标志物检测尚未进入临床[14]。HIV患者属HPV易感人群，为控制其筛查假阳性率，Kuhn通过限制阳性定义中高危HPV种类及提高HPV DNA载量的阳性阈值，在保证癌前病变检出敏感度大于80%同时，筛查特异度提高约27.5%，阳性预测值提高20%（49.4%）[15]。

2 其他初筛方法

中低收入国家和地区普遍缺乏基础医疗设施和技术人员，而细胞学筛查随访次数多，准确性依赖于先进的实验室、经验丰富的细胞病理医生，在贫困地区推广难度较大。即查即治方案是贫困地区的主要筛查形式，VIA是传统的即查即治方法，阳性病变立即行阴道镜下宫颈活检或冷冻等治疗。尽管它灵敏度和特异性低，报道范围分别为68%-76.8%和64.1%-89%，但它操作简单、花费低，适用于贫困地区的基本条件，有效提高了宫颈癌诊治效率和筛查覆盖率[16,17]。

基于HPV DNA检测速度的提高（如Care HPV）和自采HPV样本的使用，HPV筛查也可做到即查即治。在筛查效果方面，VIA和HPV筛查6月后CIN2+发病率分别降低37%和70%，36月后CIN2+发病率累计降低32%和73%[18-20]，即该方法较VIA灵敏度明显增加，虽然成本更高，但仍低于细胞学筛查。

3 阴道镜及宫颈活检

宫颈癌初筛异常结果转诊阴道镜是宫颈癌三阶梯筛查的重要步骤。由于阴道镜检查技术、质量及检查人员的主观性，其灵敏度和特异性波动大。80年代Reid和Scalzi提出了基于阴道镜图像边界、血管、醋白染色和碘反应量化评估宫颈病变的里德阴道镜指数，提高了宫颈病变检出的客观性、准确性、可重复性。阴道镜设备和成像方式也在不断发展，包括各种电子阴道镜、动态光谱阴道镜等，Mueller还发明了适宜于贫困地区的口袋阴道镜[21]。

阴道镜检查异常的患者需进一步行宫颈活检。阴道镜下可疑病变部位的多点靶向活检可提高活检准确度，与标准四点活检相比，CIN检出率增加66%-78%[22]。阴道镜转诊活检的阈值也影响活检准确度，低阈值（1级病变）活检灵敏度高（98.3%）、特异性低（45.1%），高阈值（2级病变）活检灵敏度降低（71.4%）、特异性升高（81.3%）[23]。阴道镜检查不充分、细胞学异常而阴道镜检查正常、细胞学提示腺细胞病变等情况应于活检时补充颈管搔刮（Endocervical curettage，ECC），所有阴道镜下活检均行ECC的有效性仍有争议。

4 HPV疫苗

HPV疫苗的诞生标志着宫颈癌一级预防时代的到来，不同价型的宫颈癌疫苗已造福全球100多个国家和地区的年轻女性。HPV疫苗保护力不仅取决于覆盖HPV型别，也取决于疫苗的覆盖率，苏格兰的在校青少年疫苗覆盖率高达90%，接种二价疫苗后针对CIN2+的保护力（50%-55%）甚至高于某些地区四价疫苗接种后的数据[24,25]。对于最佳接种年龄，一项基于发达国家的系统回顾指出，18岁以前接种HPV疫苗的保护效益更高，但不同国家女性性行为习惯不同，发展中国家的数据可能有所不同[26]。由于青少年的高免疫反应性，9-14岁青少年接种两剂疫苗后可达到与三剂相似的免疫效果，受到更新的指南推荐[27]。

临床研究显示HPV疫苗为接种女性带来有效保护作用。接种人群疫苗覆盖型别的HPV感染率、癌前病变及生殖器疣发生率均明显下降，CIN2+病变发病率降低约31%-51%，生殖器疣发生率降低约54%-67%[24-26,28]。此外，HPV疫苗的接种还有交叉保护作用和羊群效应，二价疫苗接种后，非疫苗覆盖型别的HPV31、33、45感染率下降，女性接种疫苗后男性的生殖器疣发病率也有降低[26]。而由于疫苗的广泛使用导致HPV感染型别及宫颈癌前病变构成的变化，未来宫颈癌筛查的方式可能需进一步调整。

宫颈癌作为一种可以预防的癌症，合理有效的宫颈癌筛查使我们能及时检出癌前病变并治疗，而HPV疫苗的推广使用也即将推动新宫颈癌防治时代的到来。拥有多样化筛查方式选择的临床医生，应当根据当地医疗和经济条件以及患者病情衡量筛查的益处和风险，制定最适宜的筛查方案，最大程度降低宫颈癌给女性带来的健康威胁。