鼻内窥镜下息肉切除术后奥马珠单抗皮下注射治疗EOS阳性的慢性鼻—鼻息肉鼻窦炎效果观察

桂金乐，刘志军，周小林

池州市人民医院耳鼻咽喉头颈外科，安徽池州247000

慢性鼻—鼻息肉鼻窦炎（CRSwNP）是发生在鼻腔、鼻窦黏膜的慢性炎症性病变，常伴有鼻息肉形成，以鼻塞、流涕、嗅觉下降、头面部胀痛、记忆力下降等为主要临床特征，严重影响患者的日常生活［1］。嗜酸性粒细胞（EOS）是一种来源于骨髓造血干细胞的白细胞，成熟后释放入外周血循环中，于炎症环境下可被激活，迅速迁移至炎性部位，杀伤细菌、介导炎症反应，导致组织损伤等［2］。CRSwNP患者鼻黏膜和息肉组织中存在EOS 大量浸润，EOS 可能与鼻息肉的形成密切相关［3］。目前临床CRSwNP 的治疗以鼻内窥镜切除术后糖皮质激素喷雾等药物治疗为主，短期内可改善患者的鼻塞、流涕，但患者术后复发率较高，且糖皮质激素的长期应用可导致患者出现激素抵抗。EOS 阳性的CRSwNP 患者在鼻内窥镜切除术治疗后鼻息肉复发率明显高于EOS 阴性者［4］。进一步研究［5］发现，鼻息肉复发的患者EOS组织浸润更明显。因此，寻找顽固性EOS 阳性CRSwNP 患者的有效治疗方法择已成为目前临床医师面临的巨大挑战。奥马珠单抗是一种单克隆抗免疫球蛋白E（IgE）抗体，可通过与游离IgE 结合降低其水平，从而减少IgE 介导的炎症递质，目前已经用于哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的治疗中［6-7］。奥马珠单抗是否可作为CRSwNP 的治疗方法，目前相关临床应用报道较少。我们选择了48例CRSwNP 患者，在实施鼻内窥镜下息肉切除术后给予奥马珠单抗皮下注射治疗，取得了较好效果。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015 年4 月—2020 年7 月间我院收治的EOS 阳性的CRSwNP 患者96 例，均拟行鼻内窥镜下息肉切除术治疗。纳入标准：①符合CRSwNP 诊断标准［8］，鼻窦CT 或鼻内窥镜提示鼻息肉形成；②病程≥12 周；③鼻分泌物薄层涂片结果提示EOS 阳性；④外周血免疫球蛋白E（IgE）水平30～1500 KU/mL。排除标准：①变应性鼻炎者；②合并其他部位严重感染、免疫性疾病，代谢性疾病者；③慢性鼻窦炎不伴鼻息肉形成者；④鼻分泌物EOS 阴性者；⑤对本研究所用药物过敏者。剔除标准：＊治疗依从性差者；②中途退出或转院治疗者；③随访失联者。采用随机数字表法将96例患者分为观察组、对照组，每组各48 例。观察组中男32 例、女16 例，年 龄19～73（46.38 ± 12.38）岁；病 程1～5 年（3.02 ± 1.16）年；合并哮喘6 例。对照组中男34例、女14 例，年龄19～73（46.50 ± 13.43）岁；病程1～6（3.16±1.14）年；合并哮喘7例。两组年龄、性别比例、病程、合并哮喘比例等资料具有可比性。本研究已经获得我院伦理委员会的批准（2015ps031 5），纳入患者家属均知情同意签署同意书。

1.2 鼻内窥镜下息肉切除术后奥马珠单抗治疗方法 两组均行鼻内窥镜下息肉切除术，术前一周用无菌生理盐水冲洗鼻腔，布地奈德鼻喷剂喷鼻（3次/d，持续1 周），术前3 d 开始口服抗生素（阿莫西林克拉维酸0.457 g/次，2 次/天），缓慢减量至术前停药。术中患者采用气管插管全身麻醉，取仰卧位保持头后仰，用肾上腺素生理盐水浸润鼻腔收缩鼻腔黏膜，S 鼻内镜下显露下鼻甲、中鼻甲、中鼻道及鼻腔外侧壁，Meserklinger 术式切除钩突、筛泡，开放前后组筛窦，扩大上颌窦窦口，遵循功能性手术原则，切除不可逆病变病变组织，保留正常及可逆性黏膜组织。术后用明胶海绵、止血纱布填塞鼻腔，预防性抗生素治疗1～2 d，术后12～24 h取出纱布，用庆大霉素+地塞米松+生理盐水冲洗鼻腔，布地奈德鼻喷剂喷鼻（2 次/天），术后1 周左右出院。出院后对照组用布地奈德鼻喷剂喷鼻治疗3个月。观察组出院后采用奥马珠单抗0.075～0.6 g（根据基线IgE水平以及体质量，参考说明书剂量换算表）皮下注射，2周/次，共治疗3个月。

1.3 观察指标及方法 两组均定期门诊随访，共随访6 个月。治疗3 个月时根据疗效标准［8］判定两组疗效。治愈为治疗3 个月后临床症状消失，鼻内镜检查提示窦腔黏膜完全上皮化，无脓性分泌物；好转为治疗后临床症状显著改善，鼻内镜检查提示窦腔黏膜部分上皮化，部分可见肉芽组织形成，有少量脓性分泌物；无效为治疗后临床症状无改善，鼻内镜检查术腔粘连，甚至闭锁形成息肉，大量脓性分泌物。以治愈+好转为总有效，计算治疗总有效率。治疗总有效率=（治愈例数+好转例数）/总例数×100%。②临床症状：采用视觉模拟评分法对患者流涕、鼻塞、头面部疼痛、嗅觉障碍等症状进行评价，每项0～10 分，分数越高说明患者临床症状越重。③生活质量：采用汉化版鼻腔鼻窦结局测试22条（SNOT-22）从生理问题、功能限制和心理问题3个维度共22个条目评价患者的生活质量，每个条目0～5 分，分值越高说明患者的生活质量越差［9］。④外周血炎性因子水平：治疗前、后分别采集两组外周静脉血5 mL，分别注入干燥试管和抗凝试管，干燥试管标本待自然凝固后取上清液离心（4 ℃，3 000 r/min，离心半径10 cm，离心15 min）取血清上机检测，采用意大利全自动酶免分析仪BIOBASE2000 运用ELISA 法检测血清C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6），试剂盒购自上海东方生物有限公司。免疫透射比浊法检测血清IgE，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。抗凝试管标本充分混匀后直接上机检测，采用Sysmex XT4000-i 全自动血细胞分析仪测算外周血EOS 计数。⑤鼻息肉复发和不良反应发生情况观察并记录两组治疗期间恶心呕吐、头痛、注射部位疼痛等不良反应发生情况，随访并记录鼻息肉复发情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以表示，组间比较用配对或独立样本t检验；有效率、复发率和不良反应率等计数资料以%表示，组间比较用χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 治疗后观察组显效29 例、有效16例、无效3例，治疗总有效率93.75%；对照组分别为23、15、10 例及79.17%，两组治疗总有效率比较，P＜0.05。

2.2 治疗前后两组治临床症状评分、SNOT-22评分比较 治疗前后两组流涕评分、鼻塞评分、头面部疼痛评分、嗅觉障碍评分及SNOT-22评分比较见表1。

表1 治疗前后两组流涕评分、鼻塞评分、头面部疼痛评分、嗅觉障碍评分及SNOT-22评分比较（分，）

表1 治疗前后两组流涕评分、鼻塞评分、头面部疼痛评分、嗅觉障碍评分及SNOT-22评分比较（分，）

注：与对照组比较，＊P＜0.05。

2.3 治疗前后两组外周血EOS 计数及血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6 水平比较 治疗前后两组外周血EOS 计数及血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6 水平比较见表2。

表2 治疗前后两组外周血EOS计数及血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6水平比较（）

表2 治疗前后两组外周血EOS计数及血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6水平比较（）

注：与对照组比较，＊P＜0.05。

2.4 两组不良反应及鼻息肉复发情况比较 治疗过程中，观察组出现恶心呕吐1例、头痛1例，注射部分疼痛1 例，不良反应发生率6.25%，对照组分别为0、1、0 例及2.08%；两组不良反应发生率比较，P＞0.05。治疗后6 个月，观察组、对照组鼻息肉复发率分别为6.25%（3/48）、20.83%（10/48），P＜0.05。

3 讨论

CRSwNP 主要病理表现为粘膜组织高IgE、EOS浸润，EOS 与CRSwNP 的发生和发展密切相关，活化EOS 可释放EOS 阳离子蛋白，直接损伤鼻粘膜基膜和上皮细胞，破坏毛细血管通透性，并增加鼻黏膜对过敏源敏感性。EOS 还可自身分泌白细胞介素-4、白细胞介素-13等促炎因子，放大和维持局部炎症反应，进一步趋势EOS 向病变部位聚集和浸润，促使上皮组织增生，介导成纤维细胞和基质细胞生成，加重局部组织炎性病变［10］。EOS 计数较高的CRSwNP者具有更重的外周气道阻塞症状［11］和术后复发率［12］。越来越多临床研究证实顽固性CRSwNP 病例往往表现出高水平EOS浸润，术后易复发，外周EOS增多可能是顽固型CRSwNP 病例的生物标记［13］。目前CRSwNP 的治疗以糖皮质激素、鼻内窥镜手术、抗生素以及鼻腔灌洗综合治疗为主，但是单纯鼻内窥镜手术仅能解除息肉相关阻塞症状，无法抑制CRSwNP 的复发，长期应用抗生素可导致机体菌群紊乱、耐药以及耐药菌感染，糖皮质激素治疗可引起激素抵抗以及并发哮喘症状。因此迫切需要寻求新的治疗策略来改善顽固性CRS 伴息肉患者临床结局。

奥马珠单抗是抗IgE 靶向生物制剂，通过与血清中游离IgE 重链Cε 3 结构域结合耗竭IgE，降低血清IgE 水平，进而阻断IgE 与肥大细胞、EOS 表明的高亲和力受体IgE-Fc 受体结合，抑制肥大细胞、EOS活性，避免和抑制炎性细胞的激活和释放，降低炎性反应［14］。奥马珠单抗还可通过耗竭IgE 抗体降低细胞表面FcεRI受体数量，抑制细胞激活，阻止抗原呈递细胞对T 细胞的呈递作用，最终抑制过度免疫和炎症反应［14］。现有报道显示奥马珠单抗在治疗严重哮喘、慢性自发性荨麻疹有显著的疗效［15］，奥马珠单抗与IgE 抗体结合形成的免疫复合物不诱发免疫反应，可被机体清出体外，从而清除过敏原，治疗IgE介导的食物过敏［16］。随着奥马珠单抗在临床应用中的推广，部分学者将奥马珠单抗尝试用于CRSwNP的治疗。国外一项3 期临床试验［17］显示奥马珠单抗治疗CRSwNP 可明显改善患者临床症状，且耐受性良好，安全性高。目前国内奥马珠单抗的应用范围较为局限，仍以治疗哮喘为主。实际临床上CRSwNP 与哮喘多同时存在，据统计慢性鼻窦炎患者中哮喘患病率为11.2%［18］，哮喘患者中CRSwNP患病率达24%［19］。CRSwNP 伴哮喘患者外周血嗜酸粒细胞的百分率与鼻息肉嗜酸粒细胞的浸润程度呈正相关，鼻息肉嗜酸粒细胞的浸润程度与呼出气一氧化氮也呈正相关，提示CRSwNP 炎性亚型与哮喘黏膜炎性亚型有相关性［20］。因此本研究尝试将奥马珠单抗用于CRSwNP 的治疗，结果表明观察组治疗有效率高于对照组，治疗后临床症状评分、SNOT-22评分低于对照组，说明鼻内窥镜下息肉切除术后奥马珠单抗皮下注射治疗可更有效改善患者临床症状，提高疗效和患者生活质量。

本研究结果发现奥马珠单抗可降低CRSwNP 患者血清IgE、CRP、TNF-α、IL-6水平及EOS计数，而对照组治疗后血清IgE 水平和外周血EOS 计数并未明显变化，说明奥马珠单抗可抑制EOS 活性及其介导的炎症反应水平，对EOS阳性的CRSwNP治疗有效。具体机制可能为：奥马珠单抗与起肥大细胞、EOS和树突状细胞表面的IgE-Fc受体结合后形成稳定的四聚体复合物消耗IgE［21］，下调肥大细胞，嗜碱性粒细胞以及抗原呈递细胞上IgE-Fc表达，避免IgE和IgE-Fc交联，限制肥大细胞、EOS 活化，进而抑制EOS 浸润以及炎性细胞激活和释放，降低炎症因子水平。进一步随访发现，观察组鼻息肉复发率低于对照组，说明奥马珠单抗可有效降低鼻内窥镜息肉切除术后CRSwNP 的复发率，增加奥马珠单抗治疗可提高EOS 阳性CRSwNP 的长期疗效，可能与与奥马珠单抗有效抑制EOS 活性，降低EOS 介导的局部炎症反应有关。MANDEL 等［22］也发现奥马珠单抗治疗难治的慢性自发性荨麻疹具有较低的复发率。从不良反应来看，两组不良反应率无明显统计学差异，说明术后增加奥马珠单抗并未增加药物相关不良反应风险，用药安全性相对可靠。奥马珠单抗与其他抗IgE 单抗作用机制不同，奥马珠单抗选择性结合细胞表面或血清游离IgE，不与细胞表面FcεRI-IgE 或CD23-IgE 复合物结合，因此可预防肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活后大量脱颗粒导致的过敏性休克和死亡。

综上，鼻内窥镜下息肉切除术后奥马珠单抗皮下注射治疗可提高EOS 阳性CRSwNP 临床疗效，降低复发，效果优于单纯手术和药物治疗。奥马珠单抗可能通过拮抗IgE，抑制EOS 活性，降低炎性反应，抑制CRSwNP 复发，达到较为满意的中短期临床效果。本研究首次将奥马珠单抗应用于CRSwNP 的治疗并证实其有效性是本研究创新之处，不足之处在于样本例数有限，随访时间过短，其疗效尚待后期扩大样本例数和延长随访加以证实。