芪苈强心胶囊口服辅助治疗前后心力衰竭患者血清NT-proBNP、BNP及sST2水平观察

杨威，吕媛媛，乾叶子，赵瑞毓，张明高，秦梦云，韩红彦

武汉科技大学附属天佑医院心内科，武汉430060

心血管疾病进展至终末期时即可发生心力衰竭（Chronicheartfailure，HF）［1-2］。但HF 的发病率、再住院率、病死率仍较高［3］。目前，HF 已成为导致心血管疾病患者病死的最主要原因之一［4］。如何在早期诊断HF 并及时进行干预治疗，有效延缓HF 的病程，提高患者生活质量，已成为目前临床工作的重点和热点［5］。近年，中医药在HF 治疗中的独特作用越来越受到学术界关注。中药可通过多途径、多环节、多靶点影响患者的心功能。目前国内外已有多项研究证实，芪苈强心胶囊在HF 的治疗中具有一定功效，但芪苈强心胶囊治疗HF 的相关作用机制目前国内外研究仍较少。2019年10月起，我们采用芪苈强心胶囊联合常规药物治疗HF 患者72 例，检测治疗前后患者血清N 端脑钠肽前体（NT-proBNP）、B 型钠尿肽（BNP）及可溶性人基质裂解素（sST2），以期探讨芪苈强心胶囊对HF 患者心功能改善的作用机制。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用随机、平行对照的试验方法，选择武汉科技大学附属天佑医院2019 年10 月—2020年10月间收治的HF患者146例，其中男89例、女57例。HF入标准参照2016年中国中西医结合学会心血管疾病专业委员会联合中国医师协会中西医结合医师分会心血管病学专家委员会发布的《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》［6］。中医治疗纳入标准：用于轻、中度充血性HF 证属阳气虚乏，络瘀水停者，症见心慌气短，动则加剧，夜间不能平卧，下肢浮肿，倦怠乏力，小便短少，口唇青紫，畏寒肢冷，咳吐稀白痰等。排除标准：①3 个月内发生急性左心衰者；②3 个月内行过经皮冠状动脉介入术或冠状动脉旁路移植或植入心脏起搏器者；③合并未控制的Ⅲ级高血压［收缩压≥180 mmHg 和，或舒张压≥110 mmHg］，严重的心律失常者；④合并除冠状动脉疾病外可引起胸痛的病变，如精神病、重度神经官能症、甲亢、胆心综合征、胃及食管反流、主动脉夹层等；⑤合并肝、肾、造血系统等严重疾病者，其中血ALT、AST＞正常上限2倍者，血肌酐（Scr）＞1.5倍正常上限者；⑥对观察药物成分过敏或过敏体质者；⑦近1个月内参加其他药物临床试验者；⑧研究者认为不宜参加本临床试验者。本研究经我院伦理委员会并批准，入选患者均享有知情权并签署知情同意书。

按照非劣效性检验的设计方案，146 例患者分为观察组72 例及对照组74 例。观察组男35 例、女37例，年龄（63.0±4.8）岁，BMI（23.1±1.5）kg/m2；存在冠心病26例、高血压16例，糖尿病5例；入院时血清ALT、AST 分别为（23.1±5.4）、（23.7±5.2）U/L，血Cr（50.2±7.9）μmol/L，BUN（4.60±0.97）mmol/L，左室（舒张）内径（LVDD）（49.1±2.0）mm，室间隔厚度（IVST）（7.8 ± 1.1）mm，左心室射血分数（LVEF）46.3%±3.8%。对照组男37 例、女37 例，年龄（63.9±3.7）岁，BMI（23.6±1.6）kg/m2；存在冠心病24例、高血压19例，糖尿病20例；入院时血清ALT、AST分别为（23.7±7.1）、（23.0±4.1）U/L，血Cr（51.6 ±8.6）μmol/L，BUN（4.51 ± 0.99）mmol/L，LVDD（49.9 ± 4.1）mm，IVST（7.2 ± 1.2）mm，LVEF 47.1%±2.7%。

1.2 芪苈强心胶囊服用方法 对照组入院后采用HF 基础治疗6 个月，观察组在基础治疗的基础上加用芪苈强心胶囊口服，每粒0.3 g，4 粒/次，3 次/日，3 个月为1 个疗程，共治疗2 个疗程。若不到6 个月发生基本研究终点（急性左心衰）或其他心脏终点事件遂停药。

1.3 治疗前后两组血清NT-proBNP、BNP及sST2检测 分别于治疗前、后采集两组外周静脉血，采用电化学发光免疫测定法测定NT-proBNP（基蛋生物科技股份有限公司），测量范围在5～35 000 pg/mL，批内变异系数＜6.5%，批间变异系数＜9.5%；采用化学发光免疫法测定BNP（上海慧颖生物科技有限公司）浓度，测量范围2.0～5 000 pg/mL，批内变异系数＜6.5%，批间变异系数＜9.5%；采用ELISA 法检测治疗前后两组sST2（上海仁捷生物科技有限公司）浓度，测量范围0～50 ng/L，批间及批内变异系数均＜10%。BNP采用常规方法检测。

1.4 两组一年内MACCE 发生情况比较 患者定期进行随访，观察并记录两组治疗1 年内急性心衰、再次血运重建、急性心梗、卒中等MACCE 发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。计量资料采用Shapiro-Wilktest检验进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；采用Kaplan-Meier 方法分析两组无MACCE发生情况。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平比较 治疗前后两组血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比较见表1。

表1 治疗前后两组血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比较（）

表1 治疗前后两组血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比较（）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，＃P＜0.05。

2.2 两组治疗1 年MACCE 事件发生情况比较 治疗1年，观察组急性心衰2例、再次血运重建3例、急性心梗0 例、卒中2 例，病死1 例，MACCE 发生率为11.1%；对照组急性心衰3例、再次血运重建2例、急性心梗2 例、卒中1 例，病死1 例，MACCE 发生率为12.2%。两组MACCE 发生率比较，P＞0.05。Kaplan—Meier 曲线结果显示，治疗后6 个月，两组无MACCE发生情况间差异无统计学意义。

3 讨论

HF 是临床上的常见病和多发病，它是高血压、冠心病、扩心病、瓣膜病等多种心血管疾病的终末期综合征。心肌重构是HF 发生发展的基本病理机制。心肌重构的病理主要表现包括心肌细胞肥大和凋亡，以及胞外基质纤维化。HF患者的早期诊断及治疗对其远期预后起着至关重要的作用。目前国内外的心衰诊治指南均肯定了BNP、NT-proBNP 对HF诊断及预后判断的价值［7］，且近年来sST2 作为新的心衰标志物对HF 的诊治价值评估越来越被重视［8］，与BNP、NT-proBNP相比sST2诊断HF的准确性不受年龄、性别等其他因素影响等优势［9］。我们前期研究［10］证实，与对照组相比，HF 组患者血清sST2 水平明显升高，随着心功能指标的恢复，HF 患者血清sST2 水平随之亦增加。但三种心衰标志物在独立诊断HF 及对HF 患者死亡的预测方面仍然受到一定限制［11-12］，本研究采用三种标志物联合检测，对HF患者的临床诊断及预后价值进行全面系统评估。三联指标不仅可以提高HF 诊断的全面性，而且为HF的临床诊断、分级、预后提供更加客观的依据。

芪苈强心胶囊由黄芪、附子、人参、丹参、葶苈子、泽泻、红花、玉竹、陈皮、桂枝、香加皮等l1 味中药组成，具有益气温阳、活血通络、利水消肿之功效，正中HF“气阳虚乏、脉络瘀阻、尿少水肿、络息成积”之病机，能防止心室重塑，改善患者长期预后，标本兼治。根据国内外药理学研究显示，芪苈强心胶囊相较于其它HF 治疗药物具有自身独特的优势，其可降低大鼠左室舒张期内径，增加LVEF 值，同时观察心肌超微结构发现与正常大鼠相比，HF大鼠心肌细胞排列紊乱，而芪苈强心胶囊组心肌细胞排列紊乱明显改善，提示芪苈强心胶囊可以改善心功能，其机制与其逆转HF 时的心肌重构有关［13］。芪苈强心胶囊可调控心肌细胞中不饱和脂肪酸水平，减少游离脂肪酸释放人血，改善脂质代谢；改善精氨酸血管加压素（AVP）系统和相关基因表达的异常，发挥利尿作用；亦能调节RASS 系统和细胞因子，其可降低血清血管紧张素Ⅱ水平，这一作用机制类似于血管紧张素Ⅱ抑制剂，改善心肌重构［14］；可通过影响K+、Ca2+通道活性，调节心肌细胞动作电位时程，能使Ca2+通道蛋白磷酸化，Ca2+释放，增加钙内流，增强钙调素-心肌收缩蛋白对钙的敏感性，增强心脏收缩功能；能抑制Na+-K+-ATP 酶活性，降低其他能量消耗，抑制心肌细胞纤维化、凋亡过程及分化转移等多途径改善心室重构［15］。

为探讨芪苈强心胶囊对HF 患者NT-proBNP、BNP 及sST2 的影响，我们随机选择不同NYHA 心功能分级的HF 患者并对其进行了对比与随访研究。治疗前，观察组与治疗组两组患者治疗前血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平差异不具有统计学意义；治疗6 个月时，两组患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平均较治疗前显著降低；观察组治疗后NT-proBNP、BNP、sST2 降幅水平均大于对照组。两组随访率和随访时间无统计学差异，中位随访6 个月MACCE 发生率无统计学差异。Kaplan-Meier方法分析显示在观察组与对照组中治疗获益无明显差异，笔者推测可能与随访时间较短有关。综上结果所示，我们可以得出HF 患者在HF 基础治疗上联合使用芪苈强心胶囊治疗，可改善HF 患者心功能指标。

综上所述，与基础治疗比较，采用芪苈强心胶囊联合基础治疗的HF 患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平降低更明显。芪苈强心胶囊可能通过降低患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平发挥HF 治疗作用。本研究存在一定局限性，没有深入研究芪苈强心胶囊对HF 患者心功能改善的具体作用机制，随访时间较短以，今后应扩大随访时间、扩大样本量进一步研究。