中西医治疗动脉粥样硬化的新进展

2021-12-05赵凤婷麻京豫唐荣欣任蕾元

牡丹江医学院学报 2021年5期

赵凤婷，麻京豫，唐荣欣,任蕾元

(河南中医药大学1.第一临床医学院；2.第一附属医院心内科，河南郑州 450000)

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)作为心脑血管疾病的病理学基础，严重危害着发达国家及发展中国家人类的健康，造成世界经济的负担，成为严重的公共卫生问题。动脉粥样硬化的特征是炎症反应的堆积，巨噬细胞与炎症反应的发生发展密切相关。巨噬细胞分为M1和M2两种亚型，巨噬细胞M1型发挥促炎作用，通过分泌白介素-1(IL-1)、干扰素-γ(IFN-γ)、活性氧(ROS)等，诱导炎症反应的发生；而M2型通过分泌IL-10等抗炎细胞因子发挥抗炎功能，促进组织重建和修复[1]。当体内脂质出现异常蓄积时，Kaplan等[2]发现CD36及清道夫受体表达上调，M2型巨噬细胞表现出对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更高的吞噬能力，由于受ox-LDL对的毒性作用，M2型的抗炎作用消退，M1型的促炎作用将不再受制约，进而促进动脉粥样硬化易损斑块的形成。本文就中西医对动脉粥样硬化炎症反应的研究进行介绍，发现并探讨这些研究为动脉粥样硬化的消退提供的新方法。

1 现代医学对动脉粥样硬化的研究

1.1 黄芩素纳米棒-抗miR155miR155是一类内源性非编码单链RNA分子，作为MicroRNA的一种，其参与脉粥样硬化的炎症过程和发病机制现被广泛研究，靶向对抗巨噬细胞miR155是治疗动脉粥样硬化的新策略。DU等[3]以载脂蛋白E(APO-E)缺陷的小鼠作对照，发现APO-E和miR155双基因敲除小鼠的主动脉根部病变减轻，流式细胞仪分析显示改组小鼠也无促炎因子的分泌。由于游离状态的抗miRNA可能会受核酸酶的降解和肾脏清除而无法在血浆中稳定存在，载体运载抗miR155来实现靶向巨噬细胞治疗的新兴技术解决了这一难题，黄芩素纳米棒-抗miR155是其中的一个代表。Chao[4]等利用共给给药系统将抗miR155负载到黄芩素纳米棒(BNRs)，再涂覆唾液酸(SA)制成复合物SA-BNR-Rplex来靶向巨噬细胞。解离出的抗miR155通过上调B细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl-6)促进巨噬细胞M1型向M2型的转换，有效抑制炎症，实现联合治疗。与对照组相比，SA-BNR-Rplex干预小鼠血清ROS(P<0.05)、核因子-κB(NF-KB)(P<0.01)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)(P<0.001)明显减少。为抗miR155运载体的搭建仍面临技术困难，未来需要更加深入的研究。

1.2 IGF-1模拟肽胰岛素样生成因子-1(IGF-1)是一种内分泌激素，体内许多不同类型的细胞中都有其受体，因此IGF-1成为靶向组织促进细胞之间通讯、细胞分裂及信号传导的主角。在参与动脉粥样硬化形成的巨噬细胞和内皮细胞上均有IGF-1受体，体外研究表明，IGF-1抑制单核-巨噬细胞的聚集和转化、炎性因子的释放从而减少斑块的负荷，增加其稳定性。Svensson[5]用成年肝脏特异性IGF-1失活小鼠(Li-IGF-I(-/-)小鼠诱导脂质条纹产生，较其对照组血清中IGF-1水平减少80%，且雌性(Li-IGF-I(-/-)小鼠脂纹面积增大、脂质沉积和巨噬细胞浸润增加，该实验结果与IGF-1对动脉粥样硬化的保护作用保持一致。如何充分利用IGF-1的抗炎减负作用，将成为对抗动脉粥样硬化的新的有效途径。Shang等[6]研发了IGF-1的自组装抗炎药物(萘普生，NPX)修饰肽，组成的Npx-DFDFGSSSR水凝胶(H1)使AP0-E小鼠中主动脉根部的斑块面积减少61%，用巨噬细胞的标志物MOMA2SMA和MOMA2抗体免疫荧光染色，显示H1促进α平滑肌动蛋白(αSMA)的表达，降低MAMO2mRNA的表达。IGF-1模拟肽既保留了天然蛋白IGF-1的生物活性，又以其高稳定性、高组织保留率、高生物利用度为临床治疗动脉粥样硬化提供了新的灵感。

1.3 活性氧纳米粒活性氧(ROS)由氧部分还原而成，参与动脉粥样硬化病变过程中的自噬信号转导通路(AMPK-mTOR)[7]。Yang等[8]通过体外实验显示经ROS清除剂处理的细胞自噬小泡的数量减少，非致死性声动力疗法(NL-SDT)经ROS-AMPK-mTORC1途径降低了绿色荧光蛋白+人群17%的M1/M2比率，用RNA干扰(RNAi)后，ROS-AMPK-mTORC1途径下调，阻止了NL-SDT诱导的M2极化作用，减缓斑块形成进程。Gao等[9]利用巨噬细胞膜包裹的ROS响应性纳米粒(NPs)的仿生药物释放系统(MM-NPs)，以阿托伐他汀(AT)为阳性对照，结果显示，受益于ROS反应性，MM-AT-NPs较游离AT、AT-NPs表现出更高的缩小斑块作用(斑块分别缩小至总主动脉组织面积的8%、15%、14%)。Ma等[10]通过ROS响应性纳米平台构建双光子荧光载体-环糊精/强的松龙复合物(TPCDP@PMM)，该复合物通过受损的血管内皮细胞在动脉粥样硬化组织中聚集，通过局部高表达的ROS和释放的活性荧光团双重作用达到抗炎和清除脂质的目的。ROS纳米粒的研究和设计实现动脉粥样硬化的精准靶向治疗的前景性平台。

2 传统医学对动脉粥样硬化的研究

根据中国古代药典，中医药可以通过多途径、多层次、多靶点作用于动脉粥样硬化易损斑块，并表现出良好的治疗效果。随着现代科技的发展，中药活性成分的作用愈发凸显，用药用植物调节炎症成为动脉粥样硬化传统治疗策略的替代方案。

2.1 中药生物活性成分(1)小檗碱：小檗碱(BBR)是从中药黄连中提取的生物活性碱，由于其具有和动脉粥样硬化相关的潜在靶点，所以被认为是最有前途的中药天然产物之一。Tan等[11]报道，在动物实验中，与对照组相比，小檗碱组小鼠的血脂水平明显降低(P<0.05)，通过腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)途径抑制动脉粥样硬化斑块的发展。Ma等[12]研发的BBR纳米系统，使BBR分别增加了107.6%的肝脏沉积率和172.3%的脂肪沉积率，高浓度的BBR沉积改变了巨噬细胞的基因表达，减少了内皮损伤导致的巨噬细胞激活和炎性细胞因子的释放，从而改善了动脉斑块的形成。BBR为动脉粥样硬化提供了一种实用的治疗策略。(2)槲皮素：槲皮素是从银杏叶中提取的黄酮类化合物。在动物实验中，与对照组相比，CLI095+槲皮素组小鼠的TLR-NF-κB信号通路下调抑制细胞因子TNF-α的释放，可用于动脉粥样硬化的炎症治疗。类似地，Cao等[13]用氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)培养RAW264.7巨噬细胞，建立体外泡沫细胞模型，发现自噬小体减少、自噬相关基因表达下调、脂质沉积增加，槲皮素干预后，细胞存活率提高，自噬相关蛋白(LC3-II/I、Beclin1)的表达增加，脂质堆积减少。Wang等[14]利用冷冻干燥法制备一种超顺磁性纳米二氧化硅@槲皮素PLGA纳米复合材料，通过电镜扫描SEM观察和检测，证实制备的槲皮素纳米复合材料改善了其水溶性和稳定性增加了槲皮素的释药分布。该技术有望开发槲皮素在心血管疾病的应用。(3)熊果酸：熊果酸是从枇杷叶中获取的三萜类化合物。Leng等[15]用熊果酸使脂多糖(LPS)预处理Raw264.7巨噬细胞Lc3蛋白(自噬相关蛋白)水平升高(P<0.05)，显著减少动脉粥样硬化病变面积。体内实验表明，虽熊果酸和辛伐他汀均表现出缩小动脉粥样硬化斑坏死核心区的作用，但熊果酸组小鼠LPS诱导产物ROS和低密度脂蛋白受体1(LOX-1)表达降低，提示熊果酸通过抑制ROS/NF-κB信号通路发挥抗动脉粥样硬化作用[16]。

2.2 中药稳斑贴稳斑贴是由我院心内二科研制的中药贴剂，此方由多种中药配伍而成，以川芎、水蛭为君药，以丹参、三七、杜仲、茯苓等为佐使药[17]。Lu等[18]利用人脐静脉内皮细胞进行细胞实验，水蛭提取物预处理的实验组内毒素诱导内皮细胞黏附因子(细胞间黏附分子1，ICAM1和血管细胞黏附分子1，VCAM1)及促炎因子(IL-6和TNF-α)水平表达降低。Ye等[19]用丹参提取物(SME)、川芎提取物(2，3，5，6-川芎嗪，TMP)及其二者复合物(丹参和川芎嗪注射液，SLI)干预TLR1/2-、TLR3-和TLR4诱导的骨髓巨噬细胞(BMMs)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)。经检测促炎细胞因子IL-6、IL-12和TNF-α的表达和分泌减少。提示SLI可明显减轻BMMS和HUVECs的炎症反应。三七总皂苷作为三七的有效成分，通过多靶点、多途径发挥抗炎作用。该贴剂取天突、人迎、扶突三穴贴敷。天突，出《灵枢·本输》中，属任脉腧穴；人迎，属阳明胃经穴，位于颈部喉结旁，平颈总动脉搏动处，取人迎、天突可消散胸中郁结之气；扶突，属手阳明大肠经，位于喉结旁开3寸处。与穴位结合的药物充分发挥药理效能，腧穴-经络-脏腑间的关联作用既避免了药物副作用对肝肾脾胃等器官的伤害，又保证了高浓度的局部药物快速高效的作用于颈动脉粥样硬化易损斑块，弥补了中医内治之不及。此方多药配伍，透肌而入，共行抑制炎症、活血化瘀的功效。经临床试验，稳斑贴对颈动脉粥样硬化的治疗确切有效[20]，该方剂丰富了动脉粥样硬化中医外治领域的研究成果，为中医药治疗动脉粥样硬化提供新的方案。