新型抗难治性抑郁症药艾司氯胺酮研究进展

李 嘉，韩 芳

(皖北卫生职业学院药学系，安徽 宿州 234000)

抑郁症是一种伴有自杀倾向的精神类疾病，病因及机制均不十分明确。有报道表明，截至2015年，全球的重度抑郁患者约15%有自杀倾向，其中约3.4%最终死于自杀，每年自杀人数可达78.8万人。抑郁症近年来在我国发病率呈逐年递增趋势，在2013年～2015年间我国抑郁症终生患病率可达6.8%，1年患病率约为3.6%[1]。国外一项研究表明，抑郁症患者中约15%～30%属于难治性抑郁症(TRD)[2]，TRD即经过两种或两种以上的且作用机制不同药物治疗12周以上无效或疗效甚微的抑郁症，其特点是病情进展迅速、患者生活自理能力下降明显以及自杀风险率高，这对个人及家庭都带来了极其严重的负担。传统的抗抑郁药物主要有三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制药、去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂、5-羟色胺受体拮抗药等，但这些药物多具有起效慢、疗效低、不良反应多、残留症状突出以及易复发等缺点，而新型抗抑郁药艾司氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸受体阻断药，在大量的Ⅲ期临床研究中表现出针对难治性抑郁的有显著疗效，且其与传统抗抑郁药作用机制不同，目前已成为难治性抑郁症药物研究的热点。本文通过查询知网等大型网络数据平台，对2019年～2020年的有关艾司氯胺酮治疗难治性抑郁症的文献进行复习研究，并展开综述。

1 艾司氯胺酮化学结构

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋拆分体～右旋氯胺酮，英文名称为esketamine，化学名称为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮，分子式为C13H16ClNO，分子量为238，解离常数为7.5。化学结构见图1。

2 艾司氯胺酮给药途径

艾司氯胺酮常用的给药方式有皮下注射、静脉注射以及鼻喷雾三种。但临床试验表明，艾司氯胺酮经鼻喷雾给药优势明显，是最佳的给药途径，原因如下：(1)由于艾司氯胺酮，具有致幻性，能使患者出现兴奋、谵妄、幻想等症状，皮下注射以及静脉给药更容易导致成瘾及药物的滥用。(2)鼻喷雾给药较静脉给药在疗效和安全性方面更好。MORRISON RL[3]等设计的一项随机双盲对照实验表明，采用鼻喷雾给药(84 mg/次)和静脉给药(0.2 mg/kg)相比，药物代谢动力学相似，但抗抑郁效果更明显，总体不良反应也较轻。鼻喷雾较皮下注射疗效和安全性的相关随机对照实验目前尚未有报道。(3)较之舌下给药，鼻喷雾起效更快，也较为方便，一定程度减少了味觉障碍的发生。(4)较之口服给药，可避免首关消除，不仅起效快，更提高了生物利用度，艾司氯胺酮平均生物利用度可达33%～50%。目前，艾司氯胺酮鼻喷雾剂已在2019年3月5日经FDA批准在美国上市，我国恒瑞医药的艾司氯胺酮鼻喷雾也于2019年5月获批临床试验。

3 艾司氯胺酮作用机制

艾司氯胺酮的作用机制较为复杂，目前尚不是十分清楚。Boyer P A[4]等在一项研究中发现，对于长期服用抗抑郁药的抑郁症患者，其体内NMDA受体的放射配基结合特性会发生区域性的、特异性的适应性变化，这一发现提示阻断NMDA受体是抗抑郁药的重要机制之一。目前针对艾司氯胺酮进行了大量的前期研究，普遍认为艾司氯胺酮作为NMDA受体阻断剂，通过阻断真核细胞延长因子2的磷酸化，对谷氨酸神经元去抑制，产生大量谷氨酸，并激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体和 NMDA受体信号通路，最终合成脑源性神经营养因子(BDNF)，BDNF与调控突触功能及改善突触可塑性密切相关[2]，该作用机制被认为是艾司氯胺酮抗抑郁作用的本质。此外，Qiao Hui[5]等在探讨雄性大鼠海马神经元可塑性的递进性变化中发现，患者抑郁症状的大鼠海马CA3-CA1基底突触传递减少，且CA1和CA3锥体神经元的树突棘密度也有所降低，而Ardalan Maryam[6-7]等在一项随机对照研究发现，使用了艾司氯胺酮的实验组大鼠，其未穿孔和穿孔突触数量显著增加，微细血管长度变化也较为明显(P<0.05)，这提示艾司氯胺酮机制可能与增长微血管长度，增加突触数量有关。一项新的研究[8]表明神经星型胶质细胞的萎缩是抑郁症的病理生理学机制之一，而使用艾司氯胺酮的实验组神经星型胶质细胞突起的数量和长度显著增加，这说明艾司氯胺酮对于维持星型胶质细胞的结构完整和修复具有一定作用。在2018年的一项研究[9]发现艾司氯胺酮通过在小鼠中脑和人诱导的多能干细胞衍生DA神经元中影响AMPAR、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和BDNF信号通路来诱导其结构可塑性。而这可能与氯胺酮在体内对情绪和其他功能活动的有关。陈宁[10]等研究发现艾司氯胺酮可减轻抑郁大鼠前额叶皮质组织病理损伤，并且血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1、IL-6)、皮质醇(CORT)含量也明显降低(P<0.05)，而环腺苷酸(cAMP)、蛋白激酶(PKA)、cAMP应答元件结合蛋白(CREB)、p-CREB蛋白及信使RNA(mRNA)表达则明显升高，因此推断艾司氯胺酮通过影响cAMP-PKA-CREB信号通路，改善炎性指标，来发挥对抑郁大鼠的治疗作用。张丽雷[11]等利用分子对接及动力学技术，发现艾司氯胺酮趋向同NMDA受体口袋部位结合，结合后发生了受体蛋白运动方式改变、蛋白内部氢键数量增加以及蛋白的亲水性变弱等变化，这可能是艾司氯胺酮用来调控NMDA受体结构活性的主要途径，该研究从分子层面对艾司氯胺酮作用机制进行阐述，为寻找新型抗抑郁药物的靶点提供了理论可能。总的来说，艾司氯胺酮应该通过多重机制作用TRD，其对于TRD迅速缓解的优点，必将成为研究热点。

4 艾司氯胺酮代谢动力学

艾司氯胺酮的半衰期为7～12 h，主要通过肝脏CYP450代谢，代谢产物主要为esnorkitamine，多数以尿液形式排出(约占78%)，仅有极小部分(约占2%)以粪便形式排出。另外，艾司氯胺酮在用药后20～30 min左右血药浓度可达顶峰，之后下降是呈双相下降的。艾司氯胺酮鼻喷剂吸收途径主要是肺泡吸收(约占70%)及胃肠道吸收(约占30%)。雾化吸收的艾司氯胺酮生物利用度明显降低，生物利用度仅为48%左右，而生物利用度的降低可能是由于镇静剂相关的药物进入空气中的损失有关。

5 艾司氯胺酮的疗效及安全性

艾司氯胺酮能够快速的控制抑郁症状，疗效十分显著。目前在大量的随机双盲对照研究结果都得到了证实。Rachel Ochs-Ross等设计了一个随机、双盲、多中心的研究(患者年龄均≥65岁)发现使用艾司氯胺酮/抗抑郁药的实验组与使用抗抑郁药/安慰剂的对照相比，对蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)的改善不具统计学意义，然而其疗效大小与年轻人使用艾司氯胺酮研究相似。此外，在短期研究中，在研究早期使用低剂量可能会降低疗效。而更长的治疗时间则提高了疗效，另外治疗4周的患者MADRS总分降低了约2倍，且进行了持续48周的随访，并未发现严重不良反应的发生。Vanina Popova[13]等招募了患有中重度非精神病性抑郁症的成年人，且他们至少对两种抗抑郁药不敏感，随机分为两组，分别使用艾司氯胺酮鼻喷雾剂(56 mg或84 mg，每周2次)和抗抑郁剂或抗抑郁剂及安慰剂鼻喷雾剂进行治疗。采用MADRS进行评分(疗程为4周)，采用重复测量的混合效应模型进行评估。结果发现使用艾司氯胺酮的实验组患者MADRS改善明显。但分离、恶心、眩晕、吞咽困难和头晕等不良反应均高于对照组，这些不良反应，一般在给药后1.5 h内消失。此项研究证实了艾司氯胺酮鼻喷雾剂作为一种快速有效地治疗难治性抑郁症药物的有效性和安全性。Vitor Silva Pereira[13]等通过大鼠实验一方面证明了艾司氯胺酮和拉帕斯汀作为治疗难治性抑郁症的有效性。另一方面证实了促肾上腺皮质激素(ACTH)能够对治疗产生耐药性。Kryst[14]研究证实与安慰剂相比，艾司氯胺酮的抗抑郁作用具有统计学意义，而一项长期停药研究表明，与安慰剂相比，艾司氯胺酮在延长复发时间方面具有显著的益处。但长期使用其安全型数据仍缺乏。Fernanda S[15]等设计了一项艾司氯胺酮和氯胺酮治疗难治性抑郁症疗效和安全性的随机对照实验，采用MADRS评价24 h后抑郁缓解率，结果发现，氯胺酮组MADRS评分从33分提高到16.2分，艾司氯胺酮从33分提高到17.5分，差异为-5.27%且两组均出现相似的轻度不良反应。David L[16]等报道了一位病人在接受曲氨酰环丙咪治疗的同时，成功且安全地使用了艾司氯胺酮鼻喷雾剂。在4周急性治疗阶段结束时(每周两次，剂量28～56 mg)，患者情绪和焦虑评分均在正常范围内。在治疗期间，患者血压会轻度升高，但仍在正常值范围内，且没有5-羟色胺综合征的表现。Bossaller Nicholas[17]等研究发现抑郁症患者在接受艾克他命鼻腔喷雾剂治疗时，通常会出现口臭(金属味/苦味)及恶心呕吐等相关副作用，以上副作用使用果汁饮料可得到显著改善。此外，一些实验还证明艾司氯胺酮在麻醉中的作用，如Susanne Eberl[18]等研究发现，艾司氯胺酮具有麻醉、镇痛和拟交感神经的特性，且与其他镇静剂相比，心脏抑制不良反应轻。相关随机对照实验的志愿者分为两组，分别用丙泊酚/阿芬太尼(对照组)和丙泊酚/艾司氯胺酮(实验组组)行ERCP镇静。结果表明：与对照组相比，小剂量艾司氯胺酮在不影响恢复时间、患者满意度、副作用以及呼吸或心血管不良事件的情况下，减少了美国麻醉师协会Ⅰ、Ⅱ级患者行ERCP时镇静所需的异丙酚总量。Rodrigo Simonini Delfino[19]等在一项研究中对70例单极或双极性抑郁症患者，每6周皮下注射0.5～1 mg/kg艾司氯胺酮，每次输注前和输注后24 h测定无血氧饱和度，结果发现注射6次后，无血尿严重程度明显减轻(P<0.05)，这表明重复皮下注射艾司氯胺酮对治疗单极性和双极性抑郁症患者无血尿症状都是有效。Ionescu Dawn F[20]等对有主动自杀意念的重度抑郁障碍(MDD)患者230名进行随机双盲研究，观察组给予84mg艾司氯胺酮鼻喷雾剂，对照组给予安慰剂鼻喷雾剂，每周2次，共治疗4周，采用MADRS评估疗效。结果在24 h内，与对照组相比MADRS总分改善明显，疗效显著。其中观察组常见的不良反应有头晕、精神分裂、恶心、嗅觉障碍、嗜睡、头痛和感觉异常等。Dold Markus[21]等通过循证医学证明，治疗难治性抑郁症在使用一种抗抑郁药的基础上，加用艾司氯胺酮比加用其他第二代抗精神病药物疗效更好，MADRS评分降幅明显。艾司氯胺酮经鼻给药的有效剂量几乎是其他第二代抗精神病药物的两倍。Findeis Hannelore[22]等针对艾司氯胺酮尿路上皮毒性的一项研究中，对有抑郁症、复发性抑郁障碍、双相情感障碍以及分裂情感障碍的志愿者，艾司氯胺酮每周最多给药3次，每次0.25～0.5 mg/kg静脉注射或皮下注射。以尿液毒性标志物(白细胞、红细胞、蛋白质和游离血红蛋白)的变化评估尿路上皮毒性，结果各项评估指标均无明显上升，研究表明艾司氯胺酮不太可能引起尿路上皮毒性。Del Sant Lorena Catarina[23]等对70名TRD患者进行了为期6周的艾司氯胺酮注射抗抑郁治疗，依据每个患者对治疗的反应，每周艾司氯胺酮剂量分别为0.5、0.75或1.0 mg/kg。每次治疗前对参与者进行血压监测，之后每15 min监测一次，持续120 min。结果发现患者第一次皮下注射艾司氯胺酮后血压升高，在30～45 min内达到最大平均收缩压/舒张压水平4.87/5.54 mmHg。给药后120 min，血压恢复到治疗前水平。并且没有发现0.5、0.75和1 mg/kg剂量之间对血压影响的显著差异。Gastaldon Chiara[24]等利用FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库(2019年3月至2020年3月)，分析艾司氯胺酮相关不良事件，以检测和表征相关的安全信号，结果检索到了962例与艾司氯胺酮相关的不良事件，并检测到一些不良事件的信号，如离解、镇静、感觉喝醉、自杀意念、自杀等，尤其是在比较埃斯氯胺酮和文拉法辛时，自杀和自残意念的信号仍然存在，而不是自杀未遂和自杀完成，以上数据表明艾司氯胺酮可能具有明显的严重不良事件发生的可能性。总的说来，艾司氯胺酮在治疗TRD短期的随机对照试验中疗效确切，总体不良反应轻，未来潜力无限。

6 小结与展望

综上所述，艾司氯胺酮鼻喷雾剂使用方便，生物利用度高，在治疗难治性抑郁症方面，起效快，总体疗效显著，不良反应轻微，为难治性抑郁症提供了一个重要新型药物治疗手段。但需要注意的艾司氯胺酮的使用目前仍处于临床研究阶段，且研究持续时间普遍偏短(一般仅为4周)、总体样本量小，不能排除选择的偏倚性以及长期应用的疗效和安全性缺乏评估，因此需要更大规模的随机对照试验加以研究。此外，由于艾司氯胺酮的用药后会出现的镇静、分离麻醉症状，会导致患者有滥用风险，所以其应用必须在相关管理规定下严格使用。展望未来，艾司氯胺酮治疗难治性抑郁症虽然作用机制不是十分清楚，临床尚未普遍使用，但因其具备迅速缓解抑郁症状的优势，必将有广泛地应用前景。