肠道菌群与肌少症的研究进展

2021-12-05和丽丽李尧郭艺芳

实用老年医学 2021年10期

和丽丽李尧郭艺芳

除心血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病、神经和精神疾病外，骨骼肌系统疾病也是老年人的主要医疗负担之一。肌少症与年龄相关，是肌肉质量减少伴随肌肉性能降低的老年常见病，常伴随行为活动受损，严重影响老年人的生活质量。肌少症是老年衰弱的前期表现，相关研究还处于探索阶段，其发病机制尚不十分清楚，目前学者们普遍认为增龄引起的肌少症主要与营养、运动、激素、炎症、线粒体异常、自噬以及遗传等因素有关。最近的证据表明，肠道菌群对骨骼肌也有影响，本文就近几年肠道菌群与肌少症关系的研究进行综述。

1 老年人肠道菌群的特征

肠道菌群与衰老的关系很复杂。老年人的生理变化会导致肠道菌群失调，如牙齿脱落导致摄食障碍，而感觉障碍和吞咽困难会影响饮食摄入的质量和数量，进而影响肠道菌群的变化；使用抗生素会明显影响老年人肠道菌群的变化；老年人常因合并多种基础疾病需要同时服用多种药物，尤其是质子泵抑制剂、抗精神病药和抗抑郁药等，也会减少肠道微生物的种类和数量。总之，饮食、居住环境、卫生条件和抗生素暴露环境因素等均会影响老年人肠道菌群的种类和数量[1]。另外，肠道和整体健康水平也会影响肠道微生物。有研究显示，健康、活跃的老年受试者，包括百岁老人，具有类似于成年受试者的肠道微生物群组，表现为有限的生态失调特征[2]。相反，养老院残疾老人的粪便样本通常表现出明显的菌群失调[3]。衰老过程会改变肠道菌群，同样地，肠道菌群通过调节营养吸收代谢、炎症、氧化应激、免疫功能等多个过程来影响宿主，肠道菌群失调可能会导致不健康的衰老和老年综合征，包括肌少症。

2 肠道菌群在肌少症发病机制中的作用

2.1 肠道菌群失调影响骨骼肌的营养代谢肠道菌群可以影响宿主的代谢平衡。将营养不良病人的粪便微生物群移植到无菌小鼠中，即使在均衡饮食的情况下也会导致小鼠生长缺陷[4]。在正常生理状况下，饮食本身有助于肠道微生物群组的形成和功能。增加蛋白质摄入是公认的促进骨骼肌合成代谢的措施，有利于肌肉质量增加并与体育锻炼有协同作用[5]。但是，长期高蛋白饮食对微生物群的影响可能是不利的。研究发现，耐力运动员长期补充牛肉蛋白质会导致与健康相关的粪便微生物群减少，包括双歧杆菌[6]。老年人往往肠道蠕动减少，不利于肠道对膳食蛋白的利用，但是肠道微生物群可以促进氨基酸吸收及肌肉合成代谢。

一项关于老年妇女的随机、双盲、安慰剂对照临床研究结果显示，与不含益生菌和益生元的单纯高蛋白饮食的老年妇女相比，含益生菌和益生元的高蛋白饮食对微生物群的稳定性更好，对肠道微生物群组产生的干扰较小，可能会更有利于蛋白质的摄入[7]。虽然蛋白质摄入和微生物群组之间的关系以及对宿主代谢的影响尚不完全清楚，但是肠道菌群的变化会影响膳食氨基酸的生物利用度[8]。摄入蛋白质的质量和微生物群的代谢均会影响蛋白质的吸收及肌肉质量[5]。根据上述研究可以推测，因为个体肠道菌群的差异会影响食物中蛋白质的摄取及合成代谢反应，所以维持老年人肠道菌群健康更有利于增强蛋白质的吸收与利用，从而改善肌少症。

此外，肠道菌群与其他营养物质的代谢也有关，除了蛋白质外，还包括碳水化合物、植物多酚和维生素等。Siddharth等[9]发现，患有肌少症的大鼠粪便菌群发生改变，对膳食碳水化合物和脂质的消化能力降低，维生素B12和叶酸的合成降低，从而导致宿主血清蛋白组学和脂质组学谱发生了变化。一项针对台湾社区居住老年人的横断面调查显示，男性肌少症病人的维生素D水平与四肢骨骼肌质量呈正相关，而女性肌少症病人的叶酸水平与步速呈正相关[10]。一项针对老年糖尿病病人的临床研究显示，叶酸及维生素B12的水平与腿部力量和步速呈正相关，与跌倒呈负相关[11]。体外研究表明，微生物群产生的酚类化合物可以增加肌肉纤维中葡萄糖的摄取，诱导合成代谢反应，增加肌肉质量[12]。总之，肠道菌群可以为肌肉合成提供营养素或者作为肌肉代谢调节剂，并与肌少症发病密切相关，从这方面来说，维持老年人肠道菌群平衡可能有利于改善肌少症。

2.2 短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)影响骨骼肌细胞线粒体活性肠道菌群的代谢活性产物SCFAs也与肌少症有着密切的联系。当菌群失调时，肠道菌群来源的SCFAs会减少，骨骼肌细胞线粒体活性会受到影响。肌肉中线粒体脂肪酸氧化反应是骨骼肌重塑和减少肌肉萎缩的基础[13]。线粒体能量代谢失调可能是慢性炎症与年龄相关的肌肉减少之间的关键联系，而肠道菌群失调可能是肠道-肌肉代谢调节的关键因子[8]。衰老病人的肠道产SCFAs的微生物群减少，导致胰岛素抵抗、线粒体脂肪酸氧化减少，并引起肌肉内脂肪酸沉积增加，其结果就是肌肉力量和质量的下降，并进一步加重胰岛素抵抗，持续恶性循环，最终出现肌少症[14]。与健康小鼠相比，无菌小鼠的骨骼肌出现萎缩，胰岛素样生长因子1的表达降低，并且与骨骼肌生长和线粒体功能相关的基因转录减少有关，用SCFAs治疗无菌小鼠可部分逆转骨骼肌损伤[15]。肠道细菌来源的SCFAs的增加可能对人体骨骼肌质量和身体机能产生积极影响，但SCFAs是否对老年人的肌肉力量产生积极影响，还需要进一步研究来证实。

2.3 肠道菌群失调引起的炎症反应对肌少症的作用慢性炎症是肌少症的发病机制之一。Oflazoglu等[16]通过研究因辅助化疗引起肌少症的胃肠道癌症病人的炎症标志物发现，肌少症与炎症标志物CRP、IL-8和TNF-α相关，说明炎症可能在化疗诱导的肌少症中起作用。如前文所述，肠道菌群失调是年龄增长的特征之一，加之肠道通透性增加，导致内毒素和其他微生物产物(例如硫酸吲哚酚)进入循环，细菌脂多糖和其他微生物因子促进炎症信号传导和骨骼肌变化。一项针对衰弱和(或)肌少症的社区居民的研究发现，与非衰弱和非肌少症的社区居民相比，衰弱和(或)肌少症的社区居民的血液循环中巨噬细胞炎性蛋白1α浓度更高，肠道菌群也出现改变[17]，但此研究未证实菌群改变是否与衰弱或肌少症的发病机制有关，还有待更多研究来验证。

3 运动通过改变肠道菌群影响肌少症

目前认为运动对预防及改善老年肌少症可能是有利的，运动可能通过改变肠道菌群来预防或改善肌少症。有研究对国际职业橄榄球联盟运动员和久坐受试者的肠道菌群进行宏基因组学分析，结果发现与久坐受试者相比，运动员粪便代谢物，包括乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs相对增加，肌肉健康状况更佳[18]。规律运动的年轻健康男性进行一段时间被迫性不运动之后，会出现肠蠕动减少和粪便的稠度增加，肠道菌群的组成和功能发生改变[19]，表明肠道菌群对运动习惯改变会表现出急性变化，因此需要维持运动以诱导肠道微生物群的持久改变。将低体能和高体能老年人的肠道菌群分别移植到无菌小鼠肠道中，高体能组小鼠的抓力较低体能组小鼠提高了6.4%[20]。运动引起的肠道菌群改变可对整个身体健康产生有益的影响，这可能是通过SCFAs介导的，尤其是丁酸，在人体运动后与丁酸有关的肠道菌群有增多的趋势[21]。但也有研究显示，补充丁酸盐不能逆转衰老小鼠中与年龄相关的握力下降[22]。运动可以通过改变肠道菌群来增加SCFAs产量，但根据目前有限的研究结果，尚无充足证据支持运动通过调节肠道菌群来增加老年肌少症病人的肌肉力量。

4 补充益生菌和(或)益生元对肌少症病人的影响

补充益生菌和(或)益生元可以改善肌少症病人的肠道菌群失调。有研究显示，补充益生菌和(或)益生元可以通过增加老年个体中双歧杆菌和产丁酸菌群的丰度来预防与年龄有关的肌肉损失[23]。高脂饮食模型小鼠食用产SCFAs的益生菌后，其腓肠肌肌肉质量有所增加，这可能是由于线粒体呼吸链复合物表达增加、肠道菌群组成发生改变以及肠道完整性得到改善。研究表明，补充菊粉可以改善人粪便中双歧杆菌、厌氧杆菌和嗜酸性菌的相对丰度，而低聚果糖具有增加双歧杆菌丰度的能力。西班牙老年人服用益生元(低聚果糖和菊粉混合物)13周后，其肌肉功能得到改善[24]，可减少疲劳和提高手握力，但该试验缺乏复制性。Sung等[25]给予心力衰竭模型小鼠白藜芦醇后，小鼠的肠道菌群组成发生变化，运动耐受性有所改善，但肌肉质量没有得到改善。一项随机对照试验测试了8种菌株益生菌与安慰剂对36例肝硬化病人的作用，结果显示服用益生菌12周后，益生菌组步速有所改善，但握力无明显改善，且益生菌组和安慰剂组的肠道菌群组成无明显差异[26]。虽然目前研究有限，但已有研究表明肠道菌群组成与肌肉的质量、功能密切相关，然其因果关系及机制尚不明确。