股四头肌结构功能改变在膝骨关节炎发病中的研究进展

康知然 龚利 戴大城

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是世界上常见的老年退行性疾病，临床表现为关节疼痛、绞锁、功能障碍，严重者可伴有关节肿胀、周围水肿、肌肉萎缩等。其流行性以及与年龄相关的高患病率严重影响着人类健康与生活质量[1-2]。在中国，50岁以上的人群KOA的发病率为9.56%，60岁以上的人群KOA的发病率为78.5%[3]。现代医学对KOA的发病机制有多个角度的认识，如软骨细胞凋亡、自身免疫反应、软骨下骨内高压、软骨酶降解及下肢生物力学改变等。作为下肢最大、最强壮、形成伸膝装置的股四头肌，其结构、功能与KOA发病的相关性是学术界探讨的热点。

1 股四头肌的解剖结构

股四头肌附着在髌骨的近端，通过髌韧带将股四头肌、髌骨连接到胫骨结节上，形成伸膝装置。股四头肌作为下肢最大与最强壮的肌肉，由4块肌肉组成：股直肌、股中间肌、股内侧肌与股外侧肌，其大体结构称为“一体四头”。股直肌起自髂前下棘，股中肌起自股骨体前面，股外侧肌起自股骨粗线外侧唇，股内侧肌起自股骨粗线内侧唇，4个头合并成1条肌腱, 包绕髌骨, 向下形成髌韧带止于胫骨粗隆[4]。

2 股四头肌结构属性的变化与KOA

2.1 肌肉横截面积减小 肌细胞又称肌纤维，是肌肉结构组成的基本单位，多个肌纤维聚拢则形成一组单位——肌束，多肌束协作形成肌肉。肌肉的横截面积能够反映其运动功能。Pal等[5]证实了KOA病人发生股四头肌中股外侧肌与股内侧肌肌腹的横截面积减小情况较多。Nilwik等[6]通过CT观察发现，老年病人的股四头肌横截面积比正常年轻人小14%。而Thomas等[7]则发现股四头肌肌腹横截面积减小在KOA发生之前就已经存在，这让肌肉横截面积的减小与KOA发病的相关性得到进一步证实。

但也有学者提出不同的观点。Noehren等[8]取KOA病人与正常人股四头肌肌肉组织活检后发现两者肌纤维的横截面积并无差异。有学者认为KOA病人股四头肌横截面积降低并非是肌纤维本身的问题，可能是因为肌肉单位(肌纤维、肌束)组合方式的差异造成了相对横截面积的减小。这一观点与Miller等[9]的研究结论相似，他们令KOA病人做中等强度的抗阻训练后发现其股四头肌横截面积变大，但并不是因为单条肌纤维增大，而是由于Ⅰ型肌纤维与Ⅱ型肌纤维产生了相互转化，使纤维组合结构发生改变。上述研究充分说明了股四头肌横截面积减小与KOA的发病高度相关，但也提示其并非KOA发病的绝对或关键因素。后续应将股四头肌肌纤维的单元及组合情况进行分类讨论，以便详细地量化分析。

2.2 Ⅰ、Ⅱ型肌纤维含量改变 人体骨骼肌主要由Ⅰ型和Ⅱ型2种肌纤维组成，通常称Ⅰ型为慢肌纤维，Ⅱ型(Ⅱa与Ⅱb)为快肌纤维。Voigt等[10]认为，骨骼肌中Ⅱ型肌纤维的萎缩是KOA发病的高危因素。Serrão等[11]则认为，骨内、外侧肌Ⅱ型肌纤维萎缩程度不同，股外侧肌的Ⅱ型肌纤维减少更多，肌肉募集速度会比股内侧肌慢，导致股四头肌整体收缩不同步，最终形成膝关节伸膝肌力不平衡、力学结构紊乱，从而引发KOA。但Noehren等[8]通过肌肉组织活检发现，KOA组股四头肌的Ⅰ型肌纤维占比(35.56%～47.47%)明显低于正常对照组(44.86%～61.29%)，意味着KOA病人股四头肌的Ⅱ型肌纤维占比反而比正常人高；并且还发现Ⅱa/x型肌纤维数量与股四头肌肌力呈负相关，分析可能因为Ⅱa/x型肌纤维基因的表达与早期神经损失有关，故这类肌纤维越多，肌肉力量越弱。该研究提示Ⅱa/x型肌纤维数量增多可能与KOA的发病有一定的联系。上述关于肌肉纤维类型的研究出现了截然相反的结论，一定程度上说明KOA发病中股四头肌肌肉纤维的研究仍存在局限性，至少目前仅做观察性研究是不够的，如果能进一步从更细微的大分子结构-功能方面入手，应该能解释更多原理。例如，可对Ⅰ、Ⅱ型肌纤维进行微观结构研究，利用冷冻电镜探究肌纤维工作时蛋白质构象的变化规律。

2.3 细胞外基质的变化 肌细胞外基质主要指细胞周围由多种大分子组成的复杂网络，例如黏蛋白、纤维蛋白。细胞外基质的主要作用有：影响细胞的存活与死亡；决定细胞的形状；调节细胞的增殖；控制细胞的分化；参与细胞的迁移[12]。不难看出，其主要起调控肌肉细胞活动的作用。虽然肌纤维是肌肉结构的基础单位，但现代科学认为肌肉的收缩功能不只与肌纤维本身有关，细胞外基质也在其中起到力的传递与影响收缩性的作用。Fry等[13]通过研究发现，骨骼肌中细胞外基质的多少会对该块肌肉强度产生负面影响，如转化生长因子-β(TGF-β)-Smad2/3转导途径过度表达会引起纤维蛋白产生过多，从而造成肌肉纤维化，导致肌肉力量失常。Kakutani等[14]的研究进一步证实了肌肉强度变差主要因为细胞外基质的过量积累，潜在地限制了肌肉的再生能力，并且该研究还发现肌细胞外基质的含量与股四头肌力量呈负相关。

另外，肌肉卫星细胞也是细胞外基质中可以发挥影响作用的一份子。当肌细胞损伤时，卫星细胞被激活，具有增殖和分化的能力，能够修复受损的肌细胞。显微镜下发现，KOA病人股四头肌的卫星细胞含量明显低于正常人[8]。将此结果与过度纤维化表达而产生的胶原沉淀相结合，这意味着卫星细胞的减少可能导致肌肉力量下降。这或许与卫星细胞的肌肉修复功能相关。Scimeca等[15]的研究表明，卫星细胞基因的表现型可能决定KOA病人肌肉的再生潜力。随着卫星细胞密度的降低，卫星细胞群体表现型的改变可能是晚期KOA肌肉改变的一个重要促成因素[16]。

综上，目前的研究尚在探索股四头肌细胞外基质的数量、含量以及基质种类与股四头肌肌力之间的相关性，未来随着技术进步或许能从信号通道、微蛋白等方面进一步明确细胞外基质在KOA发病机制中的作用。

3 股四头肌功能属性的变化与KOA

3.1 股四头肌表面肌电的变化 每一个骨骼肌细胞都受到运动神经元轴突分支的支配，当运动神经元兴奋时，动作电位会通过神经-肌接头传递给肌细胞，使肌细胞产生兴奋而收缩。表面肌电测定能够记录表面肌电信号，即某块肌肉众多的动作电位在皮肤上产生的综合效应。有学者通过简单的肌电图测量发现KOA病人股四头肌表面肌电相对于正常人较低[17-18]。因此，表面肌电一定程度上反映了肌肉的收缩能力。

在了解了肌电与肌力的基本关系后，有许多研究者对股四头肌肌电进行了更加细致的研究。Neal等[19]发现股内侧肌与股外侧肌神经肌电比值的下降会引起髌股关节疼痛。师东良等[20]比较了KOA病人与正常人的股内、外侧肌肌电，发现患侧股内、外侧肌的协调性较健侧有所减退。而Patsika等[21]通过对下肢膝周肌肉表面肌电测定后，认为下肢协调性的衰减是股内侧肌与股外侧肌肌力的不同步所致。Mohr等[22]通过股四头肌表面肌电出现时间的差异，对膝关节运动时股内、外侧肌的收缩顺序进行了测试，发现髌股关节疼痛的病人有着相对较晚的股内侧肌肌电产生时间，这意味着当病人步行时，股内侧肌启动总是比股外侧肌慢。长期如此会导致膝关节受力不平衡，从而造成关节的不稳定。

综上可知，股四头肌表面肌电能够与肌力建立直接的联系，一定程度上它的变化能解释KOA的发病机制。但是肌肉收缩的本质是将化学能转变为机械功，因此，后续研究若能集中在肌电产生的分子理化反应上，如胞膜上L通道的活性、胞质内钙离子浓度的变化、肌钙蛋白与钙离子的亲和力、横桥ATP酶的活性以及肌质网上钙泵的类型和活性等，就可以将股四头肌在KOA发病机制中的肌电原理阐释得更加清楚。

3.2 股四头肌肌力下降 股四头肌的肌肉力量在维持膝关节稳定性方面起到了重要作用[23]。冯友聪[24]认为膝关节稳定性主要依靠髌骨、股骨髁的几何形态、韧带、关节囊及髌韧带的静力性平衡和股四头肌的动力性平衡所控制，体现了解剖结构与功能的相互依存性。股四头肌肌力下降就意味着这种动力性平衡被打破。洪海平等[25]发现，股四头肌力量下降40%便会出现下蹲时膝关节不稳，且KOA病人股四头肌肌力与膝关节稳定性呈线性正相关关系。除股四头肌肌力本身下降外，股四头肌与后侧肌群肌力比例的紊乱也会导致关节稳定性降低。李毅等[26]认为，股四头肌与腘绳肌的峰力矩比值正常对维持膝关节稳定性、预防KOA发病有着重要意义。虽然股四头肌肌力下降引起膝关节不稳定的机制有多种说法，但目前以软骨受损与髌骨受力不平衡学说为主。

周帅[27]发现，肌肉力量下降使膝关节周围肌腱在肌腱刚度、弹性模量等生物力学性能方面降低，胶原排列紊乱，长期则引发关节应力持续紊乱状态，加剧膝关节软骨磨损，最终诱使KOA的发生。Thomas等[7]建立了股四头肌-载荷-软骨损坏的联系，发现股四头肌萎缩会使膝关节活动的缓冲能力下降，易使关节腔内的关节软骨承受更高的压力负荷，当这种负荷超过代偿范围时，会导致关节软骨损伤、退变，进而形成代谢紊乱，最终引起膝关节稳定性下降。

股四头肌是控制髌骨运动方向的肌肉，也是导致髌骨不稳的重要因素。崔成埈[28]认为股四头肌的肌力减弱和萎缩会引起胫股、髌股关节面的应力分布不均匀，从而导致关节失稳。黎明等[29]进一步研究发现，股四头肌萎缩尤其是股内侧肌萎缩造成的髌骨内、外侧拉力不平衡使髌骨外移，是导致髌股关节力学紊乱的重要因素。O’Donnell等[30]通过MRI研究髌骨移动轨迹证实了这一观点，在伸膝运动中，髌骨普遍出现轨迹外移，其中，股直肌提供髌骨的主要轨迹，股内、外侧肌提供协同辅助以稳定轨迹，起到了横向稳定作用，而这里面又以股内侧肌更为重要。因为股内侧肌的纤维几乎是水平方向的，因此股内侧肌的横向力能轻松对抗股外侧肌的侧向力。但这也是股内、外侧肌肉收缩不同步，致使髌骨的移动轨迹异常，最终导致髌股关节压力分布不均的原因[31]。Mohr等[22]进一步阐述了髌骨外移的可能原理：在关节伸直过程中，股外侧肌的募集早于股内侧肌，引起髌股关节应力分布异常，从而导致髌骨运动轨迹偏向外侧。

综上，股四头肌肌力下降引起的软骨受损及髌骨异常移位可能是KOA发病的原因之一。然而目前股四头肌肌力的研究中既有研究股四头肌肌群，亦有研究股四头肌中单头肌肉的受力，这符合经典牛顿力学分析中力的合成与分解的理念。在日后的研究中，若能将股骨髁、胫骨平台以及半月板每一点的受力分析都明确，则更有益于理解关节受损、畸形的成因，有利于物理治疗思路的拓展。另外，从髌骨轨迹研究来看，膝关节动态力学分析可能对KOA发病机制研究的实际意义更大，这是由于人体膝关节主要体现的运动功能所决定的。

3.3 股四头肌与下肢力线的异常 KOA中最常见的下肢力线异常出现于内侧间室KOA，即膝关节内翻畸形，下肢机械轴落位于解剖轴的内侧。Sharma等[32]观察了950位志愿者(1307侧膝关节)30个月，发现膝关节内翻畸形与内侧间室KOA进展相关。在此结论下，Lucha-López等[33]通过比较膝关节力线正常的健康女性与膝关节内翻的女性发现，病人的内翻程度越严重，其股伸肌群尤其是股四头肌就愈加紧绷。因此，可以认为股伸肌群的异常发力参与了膝关节内翻畸形的形成。此观点支持Madadi-Shad等[34]提出的股四头肌在形成膝关节内翻畸形发病机制中的作用的理论假设，即在膝关节内翻畸形病人中，股四头肌会表现出明显的功能不全现象。Sosdian等[35]通过比较44例符合手术标准的KOA病人与40例无症状病人，发现重度KOA和存在内翻力矩KOA病人的膝关节生物力学情况比存在外翻力矩KOA病人更差，股四头肌力量更低。上述研究充分说明了功能不全的股四头肌易引起下肢力线的异常，形成内翻力矩，与内侧间室KOA存在着高度相关性。

Q角，又称股四头肌角，是指股四头肌力线与髌韧带力线在髌骨中点所形成的夹角，为膝关节冠状面上的对线情况提供非常重要的信息。Q角是下肢力线非常重要的指示器，反映了股四头肌对膝关节的力学影响程度。有观点认为较大的Q角是引起髌股关节炎的原因之一。Saç等[36]选取50例右腿优势男性，对Q角为5°～20°的膝关节进行不同角速度的股四头肌等速肌力测试，结果发现Q角越大，等速膝关节力量、功率输出和扭矩角越小。从这一结论来看，Q角的改变与股四头肌肌力之间存在相关性，可能是KOA发病的成因之一。

4 总结与展望

早在上个世纪，由于科技水平与测量设备的限制，研究往往集中在宏观水平，仅仅1张下肢负重全长位X线片，就能得到简单的生物力学信息。通过生物力学分析，可知股四头肌能够通过影响膝关节稳定性与改变正常力线来引发KOA，这体现了股四头肌的功能在KOA发病机制中的重要作用。

随着人们对KOA病人股四头肌的生物特性研究不断深入，实现了由宏观到微观的发展。电子显微镜、表面肌电、核磁共振等技术的加入为肌肉的微观研究提供了很大助力。从而进一步提出了股四头肌的横截面积、肌纤维及细胞外基质变化引起KOA发病的可能机制。这些研究反映了一个重要的事实：宏观的肌肉运动或者说机械能其实来源于微观细胞分子层面的化学反应与能量转化，同时也反映了肌肉结构与KOA发病之间的关系。

从机制研究来讲，日后应进一步加强对肌肉微观结构的探索，探究出一条完整的KOA发病机制链，如时下热门的蛋白通道、酶的信号传递、基因凋亡控制与启动等等。而从临床治疗层面来讲，紧抓肌肉的宏观结构与功能可能才是提高疗效的有效途径。

doi:10.1155/2015/469459.