中枢神经系统细胞迁移的细胞外信号调控及其机制研究

张 鹏，李 洁 综述，高宜录 审校

(江苏省如皋市人民医院1 神经外科，2 重症监护室，如皋 226500；3 南通大学附属医院神经外科)

细胞迁移是脊椎动物神经系统发育过程中的重要步骤。起源于神经管生发层的新生神经元细胞，迁移至皮质或中枢神经系统的其他部位，并建立恰当的突触连接，这些细胞的迁移活动对正常脑组织的发育和成熟至关重要。中枢神经系统的迁移细胞包括神经祖细胞和处于有丝分裂前期的细胞，主要有两种模式迁移，即辐射型迁移和切线型迁移。在辐射型迁移是神经元沿着星形胶质细胞垂直于生发层迁移。包括大脑和小脑在内，几乎所有的脑组织中都存在此种迁移。切线型迁移是早期的神经元，自生发部位以平行于脑室的行程，迁移至最终部位[1]。与辐射型迁移不同，切线型迁移与细胞间或突触间的连接无关，不像神经胶质细胞迁移所形成迁移神经元链[2]。提示切线型迁移的发生不依赖于神经胶质。然而，在迁移至嗅球的喙侧迁移流(rostral migratory stream,RMS)中，一个大范围的切线型迁移，大量的星形细胞包绕在神经细胞形成迁移链周围[3]。在调节切线型迁移中，神经胶质发挥着积极作用。

不同的神经细胞群采用不同的迁移方式。如在大脑皮质中，兴奋性神经元的前体细胞自皮质生发区域迁移至大脑皮层，就是辐射型迁移。与此相反，发源于神经节隆起的生发层抑制性中间性神经元的前体细胞，以切线型迁移的方式迁移至大脑皮质。神经元群不同的迁移模式，很有可能提示，细胞发源于不同区域，但最终必须在皮质中融合。皮质生发层是封闭的，其分布类似于大脑皮质，只允许谷氨酰胺活化的神经元在星形胶质细胞的辅助下，简单地以“上升”的方式，从脑室壁迁移至皮质层。这导致同源相关性神经元突触之间相互靠近，并发生功能性的联系。然而，如γ-氨基丁酸能神经元来源于远隔部位并需弥散至广大的区域，就无法依赖星形胶质细胞引导的途径到达皮质。

无论是辐射型还是切线型神经细胞迁移，都包括细胞迁移中类似的步骤。首先，迁移启动时，细胞必须从静止状态转化为活化状态。迁移一旦启动，细胞就必须保持迁移状态，并同时对辅助其迁移的指导信号做出反应。最后，在恰当的目标部位，细胞必须停止迁移，做最终定位并建立恰当的联系。每一个步骤都依赖细胞在迁移过程中遇到的细胞外因素。这些信号促成细胞行为的改变：调整移动(诱导或抑制信号)，调整速率(强化或削弱信号)以及影响转移的方向(趋化或背离)。这些细胞外信号通过细胞内信号级联放大，随之调整细胞骨架，即细胞移动的动力装置。

神经细胞的迁移与轴突的外向生长及路径寻找过程，有着许多共同的特征。开始迁移的神经细胞有一个很短的生长锥形成阶段，这与生长中的轴突很相似。神经细胞迁移的过程与细胞的成长密切关联，而轴突在外向生长的过程中，胞体保持稳定。细胞迁移与轴突的外向生长有着共同的分子机制。一些分子如神经生长因子、semaphorin 等，在调节轴突的外向生长、神经细胞迁移方面有着类似的作用。本综述将对中枢神经系统中调节神经元迁移的细胞外信号及其机制进行阐述。

1 细胞外基质(extracellular matrix,ECM)分子

ECM 是充填于细胞间隙，由蛋白和多糖组成的复杂的网络结构。在神经系统发育中，ECM 影响分化、轴突导向等方面，ECM 中与神经元迁移有关的分子包括：reelin，整联蛋白，硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycan,HSPG)，层黏连蛋白(laminin,LN)，anosmin-1，fukutin。

1.1 Reelin Reelin 是ECM 中相对分子质量为400×103的蛋白质，与神经细胞表面整合素受体α3 亚基、极低密度脂蛋白受体(very low density lipoprotein receptor,VLDLR)和载脂蛋白E 受体(ApoER2)相结合，触发disabled-1(Dab-1)胞液蛋白的衔接功能。Reelin 与整合素受体结合后激活酪氨酸激酶，如局灶黏附斑激酶，继而使Dab-1 磷酸化，磷酸化的Dab-1结合并转运可溶性酪氨酸激酶和转录因子到细胞器执行相应的功能。在reelin 突变大鼠中，突变导致了细胞迁移的中断。人类reelin 突变导致无脑回的小脑发育不全[4]。Reelin 大鼠的脑组织存在多重的神经解剖学缺陷，包括皮层的倒置分层，异常的Purkinjee细胞形态及小脑叶的异常。在大脑中，发育皮质最外层的Cajal-Retzius 细胞中表达reelin，并在其周围的ECM 中积聚。Reelin 的功能在于，一旦迁移神经元到达皮质表面，允许其与星形胶质细胞的分离。在reelin 突变大鼠中，新生细胞无法越过陈旧细胞，皮层结构倒置和小脑形态学异常。Reelin 通过ApoER2和VLDLR 发挥功能和失活，是一种非受体酷氨酸激酶耦联磷蛋白。Reelin 基因失活大鼠和ApoER2与VLDLR 受体共同缺失大鼠有着相同的表型[5]。然而，这些分子调节神经细胞迁移的机制还没有完全阐明。另一蛋白家族中的钙黏蛋白相关神经元受体(cadherin-related neuronal receptor,CNR)可能发挥着reelin 受体功能的作用。有证据[6]表明，CNR 耦联reelin及此耦联物可被reelin 或CNR 抗体所阻断。CNR 抗体进而通过失活离解皮质神经元的聚集中断reelin信号。Reelin 与α3β1 整联蛋白受体紧密连接，提示reelin 在神经元迁移中某些功能是通过与α3β1 整联蛋白受体相互作用介导的。给予外源性的reelin可中断野生型大鼠的星形胶质细胞的迁移，而在α3β1 缺陷的大鼠中无效，说明reelin-α3β1 整联蛋白的相互作用对迁移有重要意义[7]，reelin 在迁移中的作用受到其丝氨酸蛋白酶活性的调节[8]。

1.2 整联蛋白 整联蛋白是细胞与ECM 相互作用中最主要的细胞表面分子。除与reelin 相互作用外，其在神经细胞的迁移中发挥作用。L.A.FLANAGAN等[9]通过迁移链的体外模型证实，阻断整联蛋白α6β1，可妨碍神经元前体细胞迁移链的形成，显著降低前体细胞的迁移率。而给予整联蛋白α6β1 特异性肽激动剂，能加速迁移链的形成。因此，配体与整联蛋白受体之间的相互作用可能影响神经元前体细胞的迁移。

1.3 HSPG HSPG 是高度负电荷分子，与ECM 的组分及细胞表面的分泌性蛋白相互作用，改变它们的位置和(或)功能。它们可能在Slit-2 信号功能中发挥间接作用。从嗅球神经细胞表面移除HSPG，能降低Slit-2 的黏合并减弱其功能[10]。

1.4 LN LN 亦与小脑颗粒细胞的迁移有关，活体外功能阻断抗体可抑制神经元迁移。L.A.FLANA GAN 等[9]通过体外神经干细胞(neural stem cells,NSCs)在4 种不同的底物(多聚-L-鸟氨酸、纤维连接蛋白、LN、基质胶)上的迁移，发现LN 能加强NSCs 的迁移、分化，延长细胞的存活时间。LN 在人类和大鼠NSCs 细胞迁移中作用类似，体现了LN 的进化保守性。人类NSCs 在其细胞表面表达LN 耦联integrinα3、α6、α7、β1、β4。α6 功能阻断抗体能阻断LN 依赖的人NSCs 迁移。说明LN 及其integrin 受体是人类NSCs 重要的调节因子[11]。然而，LN 能将netrin-1 对轴突的诱导性信号转变为排斥性信号[12]，并以类似的模式影响细胞迁移。

ECM 某些成分的缺陷能导致神经元迁移的缺陷，从而引起某些确定性的人类疾病。如Fukuyama先天性肌营养不良症(Fukuyama congenital muscular dystrophy,FCMD)Ⅱ型无脑回和肌病的致病因素定位于fukutin 基因。此基因编码的一种分泌性的分子，可能亦为ECM 组分，在FCMD 中可见ECM 的破裂。ECM 中命名为anosmin-1 的蛋白，其编码基因定位于KAL1 基因，此基因的突变可导致Kallman 综合征，临床表现为嗅觉丧失，性腺发育不全，偶发智力迟延发育。Kallman 综合征的性腺发育不全是由于促性腺激素释放激素分泌性神经元迁移障碍所致，其从嗅觉基板迁移至视交叉前和下丘脑区域受阻。但在此综合征中，细胞迁移缺陷导致的症状是次要的，而在细胞迁移过程中，轴突导向障碍导致的肌束震颤症状是主要的[13]。

ECM 的功能包括：(1)促成诱导剂或排斥剂的梯度形成；(2)允许某些调节性信号复合体的表达，并产生多种生物学产物；(3)调节对迁移必要的脑结构形成，如轴突路径；(4)调节或发出信号，指导迁移调节信号受体，如成纤维细胞生长因子[14]。

2 细胞黏附分子(cell-associating molecule,CAMs)及其相关的细胞表面蛋白

CAMs 是调节细胞-细胞识别与黏附的细胞表面蛋白。CAMs 在细胞-细胞连接、组织发育等过程中起重要作用。CAMs 在轴突路径导向、肌纤维自发性收缩等中枢神经系统发育中发挥重要作用。

CAM 家族中的神经细胞黏附分子(nerve cell adhesion molecule,NCAM)，通过嗜同种的和嗜异种的联合，影响神经元的黏附性。分子量为120、140、180的3 个NCAM 亚型均为单基因选择性剪切产生。NCAM180 可被多聚唾液酸链进一步修饰，减弱分子的黏附性。在NCAM 基因缺失的大鼠中，最显著的缺陷是嗅球体积的缩小[15]。是由于NCAM 介导的神经元迁移和积聚减少，无法顺利到达嗅球所至。删除NCAM180 或从胚胎组织用酶除去前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)均能够模仿这种缺陷，提示PSA-NCAM 在此迁移中发挥重要作用。将表达β-半乳糖苷酶的野生型神经元前体细胞移植入野生型或PSA-NCAM 缺陷大鼠，突变的RMS能促进正常前体细胞的迁移。因此，在RMS 中，PSANCAM 的表达对神经元前体细胞的正常迁移是必要的。PSA 可能调节迁移中的神经元前体细胞与周围间质、其他神经元前体细胞、周围的星形胶质细胞的黏附性，允许细胞通过。因此，PSA 的缺失可能增强黏附，减弱迁移。

DM-GRASP，包括SC-1、JC7、BEN、ALCAM 和神经生长素，为一包含5 个细胞外免疫球蛋白样结构域的跨膜蛋白质，与细胞黏附、轴突生长、肌纤维自发性收缩等有关[16]。依据DM-GRASP 在鸡胚中时间和空间构型的表达，认为可能在非辐射型的神经细胞迁移中发挥作用。事实上，DM-GRASP 抗体可特异性地阻断小鸡间脑中的切线型迁移，而此区域的辐射型迁移和轴突外向生长则不受影响。对切线型迁移的干扰，导致了相对微小的形态学异常和间脑组织的分裂，说明DM-GRASP 在脑发育过程中的重要作用。切线型迁移神经细胞表面的DM-GRASP 与其他神经细胞表面或轴突的DM-GRASP 或其他CAMs 连接，促进神经细胞以切线型的方式迁移。

星条蛋白(astrotactin)是迁移中的神经细胞表达的一种糖蛋白，是最先被证明在迁移神经细胞与星形胶质细胞之间发挥间接作用的分子。最初发现，抗astrotactin 抗体能阻断小脑颗粒细胞沿着星形胶质细胞纤维的迁移，也能阻断小脑颗粒细胞与胶质细胞的黏附。Astrotactin 在成纤维细胞中的表达能促进胶质细胞的黏附性[17]，说明astrotactin 是神经元与胶质细胞之间黏附作用的关键元素，对迁移至关重要。在astrotactin 缺陷大鼠中，神经元的迁移缓慢。

3 可溶性和膜连因子及其受体

可溶性和膜连因子调节脊椎动物神经系统发育的许多方面，从最开始的诱导到成熟神经系统的保持和塑形。这些因子可引起多种不同的细胞反应和发育事件，包括促进细胞的存活、命运的选择、形态学和功能性的分化。这些因子在神经细胞迁移中发挥的重要作用已较明了[18]。由于可溶性因子具有弥散能力，可在神经系统发育中产生区域梯度，对此进程提供位置性的信息，如轴突路径导向和神经细胞迁移。膜连因子和(或)受体也可表达区域梯度的位置性信号。许多因子及其受体具有多效性[19]。它们可在某种特定细胞不同的发育阶段产生不同的生化效果，也可在不同细胞在相同的阶段产生不同的效果。因此，某种因子在早期可促进特定的神经细胞迁移，迁移后期可促进该神经细胞的存活和分化。这些分子在神经细胞迁移中的作用已经在中枢神经系统的多个部位得到证实[20]。

数据全面 应用广泛 共享顺畅（施继业） ........................................................................................................5-14

3.1 星形胶质细胞的分化：RF60、脑脂结合蛋白(brain lipid binding protein,BLBP)和Notch 星形胶质细胞对神经细胞的迁移是必要的。因此，了解它们调节结构、特征、功能的机制很重要[21]。胚胎的皮质神经元可以分泌一种分子量为50～60 ku 的蛋白——RF60，诱导星形胶质细胞表达RC2。目前这种蛋白的特征还不完全明了。神经生长因子神经调节蛋白(nerve cell adhesion molecule,NRG)，即NRG1及其erbB 受体酪氨酸激酶被证实可调节小脑[22]和皮质星形胶质细胞的形成和分化。研究[23]表明，小脑颗粒细胞可表达NRG 激活神经胶质erbB 受体，导致神经胶质细胞的分化，阻断神经胶质erbB 受体既阻断了神经胶质细胞的分化，也削弱了小脑颗粒细胞的迁移。说明神经胶质erbB 受体信号在神经细胞迁移中发挥作用。X.HAN 等[24]通过皮层星形胶质细胞和迁移中的神经细胞的印迹也得到类似的结论。用抗体阻断erbB 受体功能使神经细胞迁移的速度降低，予NRG 治疗后，星形胶质细胞的纤维延长，神经迁移加速[25]。更重要的是，NPG 治疗可促进体外皮质星形胶质细胞表达BLBP，BLBP 是一种对迁移至关重要的神经胶质蛋白。神经细胞间的相互作用调节小脑星形胶质细胞表达BLBP。抗BLBP 抗体可阻断神经细胞相互作用诱导的星形胶质细胞的成型，阻断神经元的移动。由此可见，BLBP 在神经细胞-胶质细胞的相互作用调节迁移的过程中发挥作用。

Notch 受体及配体可阻断神经细胞的分化。研究[26]表明，Notch 的激活可导致活体内神经胶质细胞向星形胶质细胞转化。Notch 在星形胶质细胞成型中的作用是间接的，部分调节erbB 受体的表达。小脑细胞相互作用诱导星形胶质细胞表型，需要Notch 和erbB 受体信号的共同作用。神经细胞的相互作用，可能激活胶质Notch 受体的表达，并由此诱导胶质erbB受体的表达。接着，颗粒细胞原性的NRG 激活erbB受体，导致星形胶质细胞表型分化的完全表达。同时这些胶质细胞表达的BLBP 受Notch 的调控而不是erbB 信号的调控。很明显，星形胶质细胞的表型依赖于Notch、erbB、BLBP 3 条途径的相互作用。

3.2 皮质辐射型迁移：神经营养因子、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)信号的作用 脑原性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和NT-4 属于神经营养因子家族，已被证明支持中枢神经系统多种细胞的存活。这些分子在发育脑组织中混合表达，并在皮质神经元迁移中发挥作用。将NT-4 或BDNF 渗入胚胎小脑的脑室，或将这些因子导入发育的脑皮层，都可导致神经胶质细胞异位[27]，这可能是由于神经细胞迁移过度造成的。研究[28]也发现，发育大鼠脑室系统BDNF 的过度表达能导致类似的皮质发育中断。在突变大鼠中Cajal-Retzius 细胞表达的reelin 减少[29]，因此认为reelin 的表达受神经营养因子的调控。因此，皮质发育阶段神经营养因子的异常表达导致了某些皮质的发育异常，而这些受到在辐射型迁移中reelin 或其他分子表达的影响的调节。

EGFR 及其配体，包括肝素-表皮生长因子和肿瘤坏死因子α，在端脑胚层高度表达，可能在神经元的迁移中发挥显著的作用。缺乏EGFR 的大鼠端脑增殖区神经元前体细胞积聚，即迁移障碍。通过逆转录病毒复制缺陷，证实细胞中EGFR 表达的水平影响他们迁移的能力，而EGRF 的过度表达促进了皮质和嗅球区域辐射型迁移[30]。

3.3 小脑颗粒细胞迁移：细胞趋向因子、ephrins、BDNF 及其受体 发育中的小脑是研究辐射型迁移的有效系统，提供了此过程中许多分子学基础的知识。化学增活素、ephrins、BDNF 及其受体对规范颗粒细胞迁移有重要作用，它们可能在这些细胞的迁移中发挥协同作用。化学增活素是最初被证实有调节白细胞迁移功能的，包括超过40 个蛋白的因子家庭，通过特定的跨膜G 蛋白耦联受体信号传替。小脑表达趋化因子基质细胞来源因子-1(stromal cellderived factor-1,SDF-1)[31]，其唯一的受体CXCR4 由颗粒细胞的前体细胞表达。剔除这两种基因中的任何一个基因，均可导致小脑基部颗粒细胞不按时迁移，提示SDF-1 发出信号抑制前体细胞迁移出生发层。体外实验[32]证实，SDF-1 是颗粒细胞的化学引诱物。对ephrinB 信号机制的进程的更深一步研究表明，ephrinB 阻断SDF-1 对颗粒细胞的化学诱导作用。因此，发育过程中调节ephrinB 的表达有助于启动神经细胞的迁移。BDNF 在发育小脑中高表达，在颗粒层内部表达水平更高。活体外的研究[33]表明，BDNF-/-大鼠小脑颗粒细胞自颗粒细胞层外部的迁移受到削弱，BDNF-/-纯化大鼠颗粒细胞的沿胶质纤维迁移的启动功能缺失。而活体外这些缺陷在立即补充外源性的BDNF 后消失。因此，BDNF 既是颗粒细胞的启动基因，又是诱导剂。所以顺序性的进程是，在早期，软脑膜产生SDF-1 使颗粒细胞前体细胞保持在增殖层，暴露于促细胞分裂剂，不易迁移。后期阶段，在ephrin 的作用下，SDF-1 的作用被清除，使神经元易于接受BDNF 的化学激动、化学诱导作用，导致神经细胞朝颗粒细胞层的内部迁移。

3.4 RMS 中的切线型迁移：Slit、MIA 和ephrins RMS 是抑制性中间神经元从室管膜前下区(SVZa)到嗅球的迁移路径[34]。这些中间神经元在生命全过程中都产生，甚至在成体动物中都可观察到这种迁移。这种路径已成为研究迁移分子机制有用的模型系统。数种在迁移中发挥作用的分子，包括PSANCAM 在内，已被确定，它们的功能也较明了。

因为在RMS 中，星形胶质细胞与神经细胞的迁移密切相关。S.Y.LI 等[35-36]研究表明，迁移早期RMS中无胶质纤维酸性蛋白阳性星形胶质细胞表达。这可能导致星形胶质细胞不参与迁移的结论。但未成熟的星形胶质细胞或其前体细胞在迁移中发挥了显著的作用。M.KATO 等[37]发现，星形胶质细胞对SVZs细胞的迁移产生作用，通过被称为迁移诱导活性(migration inducing activity,MIA)的可溶性肽因子，诱导或强化细胞的运动。MIA 并不影响RMS 细胞的迁移，也就是说，它既不是诱导剂也不是阻抑剂。

Eph 受体酪氨酸激酶及它们的配体-ephrins 与轴突路径导向、突触形成及小脑神经细胞迁移有关。研究[31]提示，这些分子与RMS 中的迁移有关。在大鼠RMS 全程表达EphB1-3 和EphA4 受体及ephrins B2/3 配体，该配体与星形胶质细胞有关。阻断Eph 信号导致迁移的改变。因此，这些细胞的对此类型迁移发挥重要功能。

3.5 神经节隆起中切线型迁移：semaphorin、EGF 受体配体、肝细胞生长因子/扩散因子(hepatocyte growth factor/scatter factor,HGF/SF) 外侧神经节隆起(lateral ganglionic eminence,LGE)是大多数抑制性神经元的发源部位，并由此迁移至远隔的目的部位。LGE 不仅促进嗅觉中间神经细胞的增殖，也促进某些皮质神经元的增加[36]。而内侧神经节隆起(medial ganglionic eminence,MGE)促进纹状体大部和皮质中间神经元的增加。这些神经细胞的迁移初为切线型迁移，随之分别采用特定的喙-侧皮质迁移流。

通过腹前脑生殖区分离神经节隆起祖细胞(geNPC)，成人纹状体祖细胞，并行体外培养，分析在不同ECM 底物上的黏附、迁移和分化能力。geNPC在LN、FN 上的黏附和迁移能力大大加强。geNPC 的黏附和迁移能力分别与α6β1、α5β1 有关。

正如在RMS 中一样，Slit 对其中的部分细胞有排斥作用。利用分离物体外分析法，将表达Slit 的室区LGE 的分离物移植入LGE 的室下区，其中的神经细胞受到排斥。在移植物周围观察到类似的排斥性迁移，细胞分泌Slit，在迁移至皮层的路径上加入Slit 表达的细胞后，LGE 细胞的迁移中断，都提示Slit 可能在神经细胞从LGE 迁移到皮层的过程中提供向导。

信号素构成分泌性的膜连的分子家庭，通过命名为neuropilins 和plexins 的细胞膜受体，与轴突路径导向相关。正如其他轴突向导分子一样，在最近的关于从中间神经节隆起MGE 神经元迁移的研究中，信号素有助与引导迁移中的神经元。MGE 中产生两组神经元，分别迁移至皮质和纹状体部位。在迁移的早期阶段，细胞迁移至皮质而不是纹状体。有学者[38]通过人工破坏特定基因的鼠并切片培养的方法，研究了信号素和neuropilins 在迁移神经元中的作用。表明信号素在发育中的纹状体中表达，neu ropilins 在MGE 细胞中表达，这些细胞间接性的避免早期的迁移细胞向纹状体迁移，而向皮质迁移。

正如先前的研究表明了神经节隆起中迁移的负性信号的作用，正性信号在此迁移中也发挥重要的作用。其中一个信号就是HGF/SF，为诱导非神经细胞的迁移，作为脊髓运动束化学诱导剂的蛋白质。HGF/SF 及其酪氨酸激酶受体-MET 在发育早期的端脑室区表达[39]。通过切片培养，表明应用外源性的HGF/SF 导致室区细胞迁移增加，而阻断HGF/SF 导致中间神经元的迁移异常。还证明，缺乏尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体(urokinase plasminogen activator receptor,u-PAR)是一种对HGF/SF 分裂和释放必要的蛋白的大鼠，其皮质区域表达钙结合蛋白的中间神经元减少。HGF/SF 可能通过自分泌或旁分泌的机制诱导中间神经元的迁移。在u-PAR-/-大鼠皮质中，中间神经元并不完全缺失，这意味着在神经节迁移的诱导中还有其他因子发挥作用。

3.6 后脑部位的切线迁移：神经生长因子-1、结肠直肠癌缺失基因 在后脑发育的过程中，产生于菱脑后唇的大量的细胞通过非辐射型迁移到达目的区域，包括小脑前核和小脑颗粒细胞层的外部。神经生长因子-1 是一种对这些迁移必要的轴突导向信号，大鼠缺少神经生长因子-1 或其受体DCC(结肠直肠癌缺失的基因)任一基因，将缺失脑桥核。后脑底层表达神经生长因子-1，背侧神经上皮表达DCC[40]。活体外的分析表明神经生长因子-1 是一种诱导剂，影响背侧后脑神经上皮细胞迁移进程的定向。人工破坏特定基因trin-1 或其受体基因的大鼠，活体内的细胞无法到达腹侧正中线。他们认为，神经生长因子-1对定向细胞迁移是必要的。当神经生长因子-1 作为胚胎下部菱脑后唇细胞诱导剂的时候，它是通过迁移颗粒细胞化学激动信号发挥作用的。因此，神经生长因子-1 对菱脑后唇不同部位细胞迁移的作用是不同的。

4 神经递质和离子通道

众所周知，迁移的神经细胞表达神经递质受体和离子通道，对这些分子在迁移中的作用已经进行了研究。钙通道和谷氨酸盐受体在小脑颗粒细胞迁移中的研究表明，颗粒细胞迁移的时候，其细胞内部的钙水平发生波动，细胞运动的程度有赖于这些波动，细胞内Ca2+波动的频率和幅度与细胞运动的程度呈正相关。与此一致的是，当细胞外Ca2+浓度增加的时候，迁移就加速，而仅增加细胞内Ca2+浓度并不能加强细胞的运动。阻断N 型Ca2+通道或者是减少细胞外Ca2+浓度，阻断或减弱了颗粒细胞的迁移，这意味着此类型的通道对迁移是至关重要的；改变N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA 受体)的活性对迁移也有影响，阻断受体导致迁移障碍，激活受体迁移加速[41]。这些结果导致的假设是：谷氨酸盐激活的NMDA 受体有助于颗粒细胞的迁移，这可能和该受体对Ca2+通透性的调节有关。然而，在迁移过程中，N 型通道和NMDA受体相互作用的机制还没有完全清楚。

另一个调节神经细胞迁移的神经递质是γ 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)。在对LHRH 神经元从起始部位嗅窝到脑的迁移的研究中，通过蝇蕈醇阻断GABAA 受体的激活，通过对抗物阻断GABAA受体均可加强活体外这些神经元的迁移。在对GABA 受体对皮质迁移作用的研究中揭示，GABA在迁移神经元中的作用是复杂的，这些作用依赖于不同的受体亚型。鼠皮质切片研究[42]发现阻断GABAA受体加强了至皮质外板的迁移，阻断GABAA/C 受体完全阻断迁移，但阻断GABAB 受体导致不完全的迁移，即细胞只能到达中间区脑垂体。使用博伊登室进行趋化性实验的装置得出共同的结论：GABA通过GABAB 和GABAC 受体化学诱导皮质神经元前体细胞，而通过GABAA 受体阻断迁移。

近几年来，对神经元迁移分子机制的研究已有较大进展。迁移中的神经细胞需整合复杂的“周围环境”的信号以完成从生发部位到目的部位的迁移。目前已经发现，这些迁移调节信号同时也调节其他类型细胞的迁移，如生长中轴突的路径导向。然而，某些特定的控制细胞迁移的分子是存在的，需进一步研究。异常的神经细胞的迁移导致了众多的畸形[43]，包括脑裂畸形、无脑回、多小脑回、异位，并导致多种临床紊乱，如多样的癫痫症、脑性麻痹、智力迟延发育、精神病学障碍。因此，对神经细胞迁移分子学机制的研究，将对脑畸形的发病机制提供重要的认识。