成纤维细胞生长因子23 与2 型糖尿病及其并发症的研究进展*

曹 洁，王雪琴

(1 南通大学医学院，南通 226001；2 江苏省南通市第一人民医院内分泌科)

2 型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)是由多基因遗传和环境相互作用引起的复杂代谢性疾病，其主要发病机制是胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和胰岛β 细胞功能缺陷。随着生活水平的提高和生活方式的改变，T2D 的发病率呈全球上升趋势，其慢性并发症是致残、致死的主要原因。国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation,IDF)指出到2045年，糖尿病患者的人数将从2017 年的4.25 亿增加到6.29 亿[1]。且《中国2 型糖尿病防治指南》数据[2]显示，我国T2D 的患病率为10.4%，其中女性患病率为9.6%，男性患病率为11.1%。

成纤维细胞生长因子家族(fibroblast growth factors,FGFs)有22 个家族成员，根据同源序列和作用机制，可分为7 个亚家族。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)属于FGF19/21/23亚家族，是一种主要由成骨细胞和骨细胞产生的骨原性激素[3]。FGF23 主要通过与α-Klotho 和成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)形成受体复合物，发挥调节钙磷代谢、甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)分泌、糖脂平衡以及骨转化等生理作用。越来越多的研究[3-4]表明FGF23与T2D 及其并发症的发生、发展关系密切。现就FGF23 与T2D 及其并发症的研究进展予以综述，以明确FGF23 在T2D 及其并发症中发挥的重要作用。

1 FGF23 的分子生物学特征

1.1 FGF23 与FGFR FGF23 于2000 年被T.YAMASHITA 等[5]发现并命名。FGF23 基因位于12p13号染色体上，其相对分子质量约为32 000，由251 个氨基酸组成。FGF23 的N 端具有FGFR 结合位点，C端具有Klotho 蛋白的结合位点[6]。FGF23 主要由骨细胞和成骨细胞合成，在骨骼中表达最高，其次表达于脑、肝脏、脾脏、胸腺、心脏、肺和肌肉等[7]。

FGFR 是酪氨酸激酶受体，其包含细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和分裂的细胞内酪氨酸激酶结构域[8]。大多数FGF 通过与作为辅助因子的硫酸肝素糖胺聚糖(heparin sulfate glycosaminoglycan,HSG)结合并激活细胞表面的FGFR 从而发挥生理功能。FGF19 亚家族成员作为循环激素，具有较低的肝素结合亲和力，需要单程跨膜糖蛋白即α-Klotho 或β-Klotho 与FGFR 形成受体复合物，从而激活细胞信号转导途径。C.DEGIROLAMO 等[9]证明α-Klotho 作为辅助因子，促进FGF23 与FGFR1c、FGFR3c 以及FGFR4 结合，从而促进FGF23 诱导细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)磷酸化和激活早期生长反应蛋白1(earlygrowthresponse-1,EGR1)的能力。FGF23 基因敲除小鼠与缺乏α-Klotho基因小鼠具有相同的表型，说明α-Klotho、FGF23 及其受体之间紧密相关[10]。α-Klotho 主要表达于肾脏、甲状旁腺、睾丸和卵巢等，决定了FGF23 的组织特异性。

1.2 FGF23 的生理功能 FG23 调节磷酸盐代谢。肾脏中α-Klotho 高表达，FGF23 与FGFR-α-Klotho共受体结合后，通过抑制SLC34A1 和SLC34A3 编码的Ⅱa 型和Ⅱc 型磷酸钠共转运蛋白(sodiumphosphate cotransporters,NaPis)的表达，降低肾小管中磷酸盐的重吸收[4]。同时，通过抑制CYP27B1 及增强CYP24A1 的表达，降低血液中1,25 二羟基维生素D[1,25(OH)2D]的水平。由于1,25(OH)2D 可增强SLC34A2 在肠道中编码的NaPi-Ⅱb 的表达，FGF23通过抑制1,25(OH)2D 的水平以及NaPi-Ⅱb 的表达来降低肠道磷酸盐的重吸收。此外，FGF23 与其共受体结后亦可以增强钠和钙的重吸收，从而促进高血压的发生[11]。

FGF23 调节PTH 分泌。甲状旁腺是表达α-Klotho的主要器官之一，FGF23 与FGFR-α-Klotho 受体复合物结合，可直接抑制PTH 的产生和分泌。研究[12]证明除了以α-Klotho 依赖性方式触发FGF 信号传导外，FGF23 亦可以在不存在α-Klotho 的情况下抑制PTH。此外，PTH 可以增强FGF23 的产生，1,25(OH)2D亦可以增强FGF23 的产生，而FGF23 表达增高能反馈性抑制PTH 及1,25(OH)2D 的表达水平，表明这些激素之间存在着多个负反馈环节，这些反馈途径共同维持体内磷酸盐水平的平衡。

FGF23 调节糖脂代谢。C.STREICHER 等[13]通过小鼠模型证明FGF23 通过对肾脏1-α-羟化酶活性的抑制引起葡萄糖稳态的变化。此外，L.BÄR 等[14]发现胰岛素可以抑制FGF23 的合成，这可能是由于胰岛素诱导细胞吸收磷酸盐，导致血浆磷酸盐浓度降低，从而导致FGF23 水平下降。因此，IR 可能是T2D患者FGF23 水平升高的原因。然而，有些研究[15-18]发现FGF23 与T2D 之间的关联存在争议。因此，FGF23 对糖脂代谢的调节，尤其在T2D 患者中还有待进一步探究。

FGF23 通过调节血磷、1,25(OH)2D、PTH 等骨代谢相关因子参与骨代谢的调节[19]。此外，最新研究[20]发现红系祖细胞高度表达FGF23 和FGFR，表明红系祖细胞既是FGF23 的来源，亦是FGF23 的靶细胞，且FGF23-FGFR 轴在抑制骨髓中的红细胞生成中发挥潜在作用。

2 FGF23 与T2D

T2D 的发病机制主要为胰岛β 细胞功能缺陷和IR。IR 又被称为胰岛素敏感性下降，是指各种原因引起的胰岛素促进组织对葡萄糖摄取和利用效率的下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素来维持血糖的稳定，进而产生高胰岛素血症[21]。

FGF23 与IR 关系密切。M.WOJCIK 等[22]发现在单纯肥胖伴有IR 的青少年中血清FGF23 水平低于单纯肥胖不伴有IR 者，并且在单纯性肥胖伴有IR的青少年中，FGF23 水平与胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMAIR)呈显著负相关。然而，J.S.GARLAND 等[23]却发现在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)人群中HOMA-IR 水平较高的患者血清FGF23 水平较高。随后L.J.HANKS 等[24]亦证明在社区居民中血清FGF23与IR 相关指标(HOMA-IR、抵抗素)、炎症指标呈正相关，尤其在肾功能正常人群中。以上均表明FGF23与IR 之间关系密切，但尚有争议。在T2D 患者体内关于FGF23 的研究也有一定进展。研究[25]发现有一级糖尿病家族史(first-degree family history of diabetes,FHD)的受试者血清FGF23 水平明显高于无FHD 的受试者。曾有研究[15]报道非T2D 人群血清FGF23 水平高于T2D 病患者，且在所有受试者中FGF23 与葡萄糖呈负相关。S.R.URSEM 等[16]研究发现葡萄糖耐量受损人群在进行口服葡萄糖耐量试验期间血浆FGF23 水平下降。然而，P.WAHL 等[17]发现在CKD 人群中T2D 患者体内FGF23、磷酸盐、PTH 水平等均高于非T2D 患者，这可能是由于T2D 患者骨形成以及骨转换过程受到抑制，钙磷代谢紊乱所致。近期A.GATEVA 等[18]在对肥胖人群的研究中发现，糖耐量异常的肥胖人群中血清FGF23 水平显著高于糖耐量正常的肥胖人群，并进一步证明FGF23 升高可能与空腹血糖受损有关。A.NAKASHIMA 等[26]发现在T2D 患者体内血清FGF23 与抵抗素(即一种在IR 中上调的脂肪因子)呈正相关，并且这种关联可能是通过调节与Klotho 的结合，从而间接影响胰岛素信号的传导。

动物模型也为FGF23 与IR 之间的关系及可能潜在机制提供了一定见解。在小鼠模型中，M.HESSE等[27]证明敲除FGF23 基因的小鼠血糖较正常小鼠偏低，同时外周胰岛素敏感性显著提高。L.BÄR 等[14]发现胰岛素缺乏会引起小鼠血清中FGF23 浓度增加，同时证明胰岛素和胰岛素样生长因子1 可抑制FGF23 的合成，它们通过磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)/Akt 信号通路调节转录因子叉头盒蛋白O1，从而导致FGF23 基因下调。因此，FGF23与T2D 以及IR 之间的关系仍有一定争议，仍需要大量研究来证明和探讨两者之间的关系和机制。

3 FGF23 与糖尿病并发症

3.1 FGF23 与糖尿病大血管病变 糖尿病大血管病变是T2D 患者最常见的慢性并发症，主要包括心血管、脑血管、下肢血管和周围血管病变，是T2D 患者致残、致死的主要原因。血管内皮功能异常和动脉粥样硬化是大血管并发症的共同特征[28]。

FGF23 与糖尿病大血管病变之间存在密切关联。F.BISCETTI 等[29]发现T2D 伴颈内动脉狭窄组患者血清FGF23 水平显著高于T2D 组，并且FGF23水平为T2D 伴颈内动脉狭窄组患者不稳定斑块形成的独立危险因素。此外他们还证明在意大利人群中，T2D 伴周围动脉疾病患者血清FGF23 浓度显著高于T2D 组，且FGF23 是周围动脉疾病的存在和严重程度的独立危险因素[30]。以上两项研究中，FGF23 在动脉粥样硬化的发病中的潜在作用可以通过其参与复杂的血管钙化过程来解释，此外，骨保护素可能通过影响斑块稳定性来参与动脉粥样硬化。X.HE 等[31]纳入401 例T2D 患者，发现血清FGF23 在T2D 合并下肢动脉粥样硬化患者中亦显著升高，FGF23 水平升高是T2D 患者下肢动脉粥样硬化的独立危险因素，并且FGF23 水平与股骨内膜中层厚度呈正相关，FGF23 对血管钙化和内皮功能障碍的影响在一定程度上解释了FGF23 对动脉粥样硬化的影响。B.I.FREEDMAN 等[32]发现在非裔美国人-糖尿病心脏研究(AA-DHS)参与者中血清FGF23 水平与冠状动脉钙化斑块呈正相关，但与主动脉、颈动脉钙化斑块无明显相关性，该研究支持FGF23 与血管钙化之间的关系。此外，G.C.CHAN 等[33]发现在该研究人群中，血清FGF23 水平增高和载脂蛋白L1 基因型缺失与亚临床动脉粥样硬化的发生和较高死亡率有关。近期S.M.H.YEUNG 等[34]证明在肾功能正常或轻度损害[估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥60 mL/min)]的T2D 患者中，血清FGF23 高水平与心血管事件发生以及死亡率增加有关，可能与FGF23 促进IR 和炎症有关。A.P.SILVA等[35]则发现在107 例糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)患者体内FGF23 高水平也与心血管死亡率升高有关。

目前关于FGF23 引起大血管病变的相关机制虽尚不明确，但已有一定进展。N.SILSWAL 等[36]在CKD 小鼠模型中发现，FGF23 可能通过增加超氧化物水平，降低一氧化氮利用度从而导致内皮功能障碍。R.JIMBO 等[37]通过小鼠模型证明，FGF23 以Klotho依赖性方式作用于心血管系统，其通过ERK1/2 途径促进成骨细胞分化，从而增强磷酸盐所诱导的血管钙化。同时，M.PI 等[38]发现FGF23 可加重小鼠模型中血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)所诱导的高血压和左室肥厚，通过Ang Ⅱ激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能解释了FGF23 升高与心血管疾病死亡率之间的关系。不过FGF23 对T2D 大血管病变的影响及其可能机制仍有待进一步探究。

3.2 FGF23 与DN DN 是T2D 的主要微血管并发症，是终末期肾衰竭的主要原因。DN 的主要表现是从早期肾小球高滤过开始，随后是微量白蛋白尿到大量白蛋白尿的发展，最终肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)下降[39]。

近年来越来越多报道[40-41]证明，在DN 患者体内FGF23 水平显著上调，并且血清FGF23 水平升高是DN 的危险因素，但仍有少数研究[42]不支持该观点。S.M.TITAN 等[40]发现血清FGF23 与DN 伴有大量蛋白尿患者(蛋白尿＞500 mg/d)的CKD 进展有关，且当FGF23＞70 pg/mL 时，患者发生不良事件的风险明显增加，FGF23 是DN 患者预后的重要独立预测因子。A.INCI 等[41]证明在T2D 患者体内血清FGF23 水平显著高于正常对照，同时FGF23 水平与尿白蛋白肌酐比呈显著正相关。以上两项临床研究均支持FGF23 与DN 进展密切相关。此外，C.ZANCHI 等[43]通过DN 小鼠模型发现，随着DN 进展，小鼠肾脏FGF23 mRNA 表达水平增加，且FGF23 表达水平与蛋白尿、肾小球硬化和肾小管损伤等呈显著正相关，且血管紧张素转换酶抑制剂治疗后可抑制FGF23的表达并改善肾脏的损害。X.M.ZHANG 等[44]发现在小鼠模型中FGF23 的C 末端(FGF23C-tail)作为FGF23 的竞争性抑制剂，可以通过减少炎症和纤维化来改善DN。综上，在DN 患者中，血管功能障碍、动脉粥样硬化负荷及慢性炎症均可能导致FGF23水平升高，相关机制尚不明确，还有待进一步探究。然而有研究不支持上述观点，S.E.NIELSEN 等[45]发现FGF23 与T2D 患者的eGFR 无明显相关性，亦不能预测T2D 患者CKD 进展程度。N.NOWAK 等[42]通过多变量Logistic 分析发现在T2D 患者体内血清FGF23 水平与早期肾功能下降之间无关联。

3.3 FGF23 与糖尿病足(diabetic foot,DF) DF 是指糖尿病患者的足部溃疡、感染和深部组织破坏，与下肢不同程度的周围血管疾病和神经系统异常有关，约占所有糖尿病患者的15%[46]。DF 是糖尿病最严重和治疗费用最多的慢性并发症之一，是糖尿病非外伤性截肢最主要的原因。

2019 年J.DONATE-CORREA 等[47]首次证明了FGF23 与DF 之间的关系，发现血清FGF23水平在DF 患者体内显著高于非DF 患者，且多因素Logistic回归分析证明血清FGF23 的高水平与DF 发生的高风险相关。

DF 患者体内FGF23 升高与血管功能障碍和动脉粥样硬化血管损伤有关，此外，矿物质代谢的改变也可能参与其中。FGF23 与DF 之间的关系以及可能的作用机制仍有待进一步研究。

4 总结与展望

T2D 是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，以IR 和胰岛β 细胞功能缺陷为主要特征，长期血糖升高，会导致各种组织，尤其血管、肾脏、神经的慢性损害以及功能障碍，严重影响患者生活质量。FGF23 在磷酸盐的代谢、PTH 的调节、维生素D 的代谢、糖脂代谢的调节中发挥着不可忽视的作用。FGF23 与T2D 及其并发症之间关系密切，FGF23 可能对T2D 及其并发症的发生以及严重程度起促进作用，但仍存在争议。通过对FGF23 的研究，期望为进一步评估T2D 及其并发症的发生、发展提供依据，以对T2D 及其并发症进行早期诊断、早期采用相关预防措施以及治疗手段，最终降低T2D的发生率以及并发症的进展。目前，FGF23 的作用机制尚不明确，仍需进一步研究来证明其在T2D 中发挥的作用及其具体机制，为T2D 的诊疗提供依据。