黄芩总黄酮通过PPARs通路防治代谢综合征的研究进展

连宇航，范景辉，高 馨，赵玉梅

(1. 牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157000；2. 牡丹江医学院附属红旗医院药学部，黑龙江 牡丹江157000)

代谢综合征是机体脂肪、蛋白质、碳水化合物等发生代谢紊乱的症候群，是导致心脑血管病变、糖尿病的危险因素。近年来，随着生活方式和饮食结构的改变，代谢综合征的发病率呈明显升高的趋势。目前西医治疗代谢综合征的主要药物包括他汀类药物、ACE抑制剂、二甲双胍、卡格列净等，临床疗效均没有取得突破性进展。相比之下，中药对代谢综合征的防治起到较好的作用，且药物不良反应较小。其中黄芩具有较好的发展前景。黄芩中主要有效成分为黄酮类物质，包括黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素等，具有抗炎、降血压、降血脂、调节内分泌与代谢异常等功效。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors ，PPARs)在抗炎、心血管疾病、血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗的控制中发挥重要作用，有望成为代谢综合征的治疗靶点[3-5]。本文就黄酮类化合物调节PPARs通路防治代谢综合征的关系进行综述。

1 代谢综合征的研究现状

代谢综合征的常见临床表现为肥胖、高血压、高血糖、高尿酸、高胰岛素血症、高血脂等，可增加患糖尿病、心脑血管疾病的风险，甚至可造成乳腺癌、前列腺癌、肝胆癌等恶性肿瘤的发生。在全世界范围内，由于个体差异的不同，代谢综合征的诊断标准不同，患病率差异也很大。代谢综合征的患病率一般随着体质指数和年龄的增加而增加，患病人群中男性多于女性，且近年来有年轻化的趋势[6]。有研究数据表明，老年人群代谢综合征患病率为55%～60%，我国北方地区的患病率略高于南方地区[7]。目前研究认为，机体免疫和代谢系统正常是调节身体平衡的必要保证，二者的动态平衡一旦被打破，可导致机体出现血脂异常、血管内皮功能损伤、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗等，进而增加代谢综合征的患病风险[7]。中心性肥胖很容易诱导机体产生胰岛素抵抗，改善胰岛素抵抗是治疗代谢综合征的重要突破口。

2 代谢综合征与PPARs的研究现状

PPARs是配体激活的转录因子核激素受体超家族成员，其有3种亚型(PPARα、PPARβ/δ、PPARγ)，在调节脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压方面起着关键作用[8]。通过与视黄醇X受体(RXRs)结合成二聚体，然后与PPAR反应调节元件(PPRE)结合调控基因表达。PPARα通过上调脂肪酸转运蛋白和肉碱棕榈酰转移酶的转录，增加脂肪组织分解所致的脂肪酸的肝脏摄取和线粒体转运，PPARα可使线粒体酰辅酶A脱氢酶的表达更容易，从而刺激肝脏脂肪酸的氧化[9]。PPARβ/δ通过对肝脏、脂肪组织和骨骼肌等器官的联合作用来调节脂质的动态平衡，能降低低密度脂蛋白(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酯甘油(TG)和游离脂肪酸的水平，调控脂蛋白代谢相关基因(Vld1R、ApoA5、ApoA4、ApoC1)的表达[10]。PPARγ在白色脂肪组织中高表达，控制脂肪酸摄取和脂肪生成，PPARγ也能诱导FGF1，PPARγ/FGF1轴对维持代谢稳态和胰岛素增敏至关重要[11]。

3 黄芩总黄酮作用与代谢综合征

黄芩多分布于我国北部地区，喜生于向阳地方，其根茎入药，是清热解毒类中草药。现代药理学研究证实，黄芩具有抗病毒、抗菌、抗感染、抗氧化、清除自由基的作用[12]。黄芩中大约有20种黄酮类化合物，黄芩素和黄芩苷是黄类酮化合物中发挥有效作用的成分，其含量分别占5.41%和10.11%[13]。3-6月是最适宜提取黄芩中黄酮的月份。总黄酮提取方法多样，包括水提法、醇提法、超声辅助提取法等。

3.1改善胰岛素抵抗作用 胰岛素抵抗是代谢综合征核心环节，高血压也是代谢综合征的重要组成部分，原发性高血压患者中有近一半个体存在胰岛素抵抗[14]，患有胰岛素抵抗的人群患有原发性高血压的概率也大大增加。叶雅沁等[15]研究表明黄芩中的黄芩苷主要通过舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增殖来逆转血管病变。刘娅群[16]报道，黄芩苷能降低胰岛素抵抗模型小鼠血糖和改善血脂紊乱，并能使糖耐量和胰岛素耐量处于正常范围 。陈美珍等[17]报道黄芩素可有效改善胰岛素抵抗，其机制可能是减少炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6释放或是清除自由基、抑制游离脂肪酸释放。PPARγ于人体脂肪组织中高表达，调节脂肪细胞基因表达，也在胰岛素细胞间信号转中发挥作用，它能提高人体对胰岛素的敏感性，胰岛素增敏剂作用于PPARγ，在胰岛素抵抗防治过程中发挥着重要作用[18]。PPARγ激动剂能通过拮抗肾素-血管紧张素系统和改善血管内皮功能来降低血压[19]。故PPAR可能是黄芩苷在改善胰岛素抵抗以及治疗高血压中的一个重要的靶点。

3.2改善动脉粥样硬化作用 动脉粥样硬化发生的机制与脂代谢失衡、内皮细胞破损、血管平滑肌细胞增殖迁移、慢性炎症反应等密切相关，代谢异常人群是颈动脉粥样硬化形成的危险群体[20]。吸烟、高血压、糖尿病、脂肪代谢紊乱等危险因素长期作用于人体的情况下，炎性细胞因子的产生和脂蛋白激活内皮细胞被氧化后，单核细胞发生变化并且黏附于内皮细胞上并释放大量炎症因子，导致内皮细胞损伤，长期的慢性炎症可加快斑块的发展，同时血管平滑肌细胞增殖迁移，从血管中膜向内膜移动，形成冠状动脉粥样硬化斑块，更容易引起代谢综合征[21]。黄芩苷、黄芩素等具有抗氧化、抗炎、保护血管的作用，对防治动脉粥样硬化有一定疗效。

3.3保护血管内皮作用 内皮功能障碍是导致患者动脉粥样硬化和心脑血管事件的主要危险因之一，保护血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞异常增殖对防治血管性疾病起到关键作用，有利于延长患者的寿命和生活质量，降低病残率[22]。近年来大量有研究发现，黄芩苷有抑制血管平滑肌增殖、扩张血管、减少内皮细胞损害等作用[23]。自由基生成过多或清除减少可引起脂质过氧化，损伤血管内皮，引发动脉粥样硬化。而黄芩素类、黄芩苷类对脑线粒体氧化损伤有明显保护作用，且黄芩素类作用优于黄芩苷类[24]。另外黄芩素具有酚羟基，也具有清除自由基和抗氧化作用[25]，还可抑制血管平滑肌细胞的增长并促进细胞凋亡,其原因可能是LncRNAAK021954基因表达过多，并使FGF18的表达水平降低[26]。黄芩苷能减轻内毒素对胞膜结构的损伤，同时使内毒素诱导的细胞蛋白分泌功能降低、蛋白水解酶的释放减少和抑制自由基的过度产生，从而一定程度上保护内皮细胞[27]。陈曜曜等[28]研究表明，在模拟胰岛素抵抗培养时，不同剂量的黄芩苷都可以抑制血管平滑肌细胞增殖，而且呈剂量依赖性，其作用机制可能是部分通过上调NOS活性、增加NO含量而实现的。

3.4调血脂作用 随着人们生活水平的提高，人们摄入的脂肪含量过多，高血脂症的患者数量增加，使得动脉粥样硬化的发病率逐上升。高血脂症主要是以血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，TC、TG、LDL-C升高为代表的一类血脂代谢紊乱疾病。目前虽有多种西药肯定有降脂作用，但已发现长期应用多有不同程度的不良反应。因此，近年来植物来源的天然产物用于降脂已得到广泛的关注。植物药材具有低毒性的特点，黄酮成为降血脂天然产物的关注热点[29]。刘洋等[30]建立大鼠糖尿病模型，证实了黄芩素可以恢复模型鼠的血脂水平。Xi等[31]通过建立高血脂症大鼠模型来观察黄芩中黄酮对大鼠血脂水平的影响，结果黄酮能降低大鼠LDL-C、TG、TC水平，升高HDL-C水平。 Christensen等[32]报道，激活PPARα可以增加脂肪酸氧化，降低血清TC水平，激活PPARα和PPARγ可影响TG代谢和降低血清TC水平。王敏等[33]研究表明红曲黄芩苷药物组合可以降低大鼠血脂水平，上调PPARγ蛋白表达可能是主要原因。

3.5抗炎作用 慢性炎症与代谢综合征的发生发展密切相关。黄芩苷可降低炎症因子TNF-α、IL-6水平，从而可防治代谢综合征[34]。汉黄芩苷可明显抑制炎症通路中重要核转录因子NLRP3，TLR4和NF-κB表达[35]，并可下调下游炎症效应因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。脂联素水平与胰岛素抵抗呈负相关，王敏等[36]认为黄芩苷可以提高脂联素表达水平从而达到抑制胰岛素抵抗的作用。

4 讨 论

黄芩黄酮类化合物具有降血脂、降血压、抗炎、抗动脉粥样硬化的作用，推测其对于代谢综合征组分疾病治疗具有良好的防治作用。但是，还没有明确是黄芩黄酮的哪种有效成分对代谢综合征有治疗作用。今后可开展黄芩黄酮类单一或几种活性成分对代谢综合征组分疾病作用的机制研究。PPARs三种激动受体均与代谢综合征相关，那么黄芩的提取物中是否能够通过激活PPARs受体从而达到治愈代谢综合征的作用就成为了关键，还需进一步通过实验进行研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。