不明原因复发性流产的免疫发病机制研究进展

柏文心，赵爱民

上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海 200127

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是一种常见的妊娠并发症，发病率通常为1%～5%［1］。截至目前，不同国家和地区对RSA的定义仍存在差异。英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）将RSA定义为连续发生≥3次妊娠24周前的自然流产，包括生化妊娠；美国生殖医学 协 会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）的标准则是≥2次的自然流产，且未强调流产发生的连续性，但明确排除生化妊娠；欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）在2017年发布的复发性流产诊治指南中将RSA定义为连续发生≥2次妊娠24周前的自然流产［2］。我国目前仍将RSA定义为与同一性伴侣发生≥3次妊娠28周内的自然流产。但近年来专家们提出，应当将连续发生≥2次的自然流产定义为RSA，需引起重视。

RSA患者再次妊娠发生流产的风险较高，尤其是已连续发生3次流产者，其再发风险高达70%～80%［3］，严重影响患者的身心健康。导致RSA的病因复杂，且存在明显的异质性。除了已知的母体病因如自身免疫异常、血栓前状态、女性生殖道解剖结构异常、内分泌功能异常、夫妻染色体异常，以及胚胎染色体或基因异常外，目前仍有40%～50%的患者流产原因不明，称之为不明原因 复 发 性 流 产（unexplained RSA，URSA）［4］。由 于URSA病因及发病机制不明，目前尚缺乏有效的治疗手段。深入研究并阐明URSA的发病机制对寻找有效的治疗靶点以及制定新的诊疗策略具有极其重要的意义。近年来，随着生殖免疫学的不断发展，越来越多的研究证据显示，URSA的发生与母胎免疫耐受机制失衡关联密切。正常妊娠时，母胎免疫耐受机制的形成取决于母胎界面免疫活性细胞、蜕膜基质细胞（decidual stromal cells，DSCs）以及滋养细胞之间正常的交互对话形成的有利于胚胎种植和生长的免疫网络微环境，其中任何一个环节出现异常则可打破该耐受机制，从而使胚胎遭受母体免疫系统的杀伤，最终导致流产的发生［5］。本文就母胎免疫耐受的形成机制以及URSA的免疫发病机制的国内外研究作一综述。

1 母胎界面与母胎免疫耐受

从免疫学角度而言，妊娠时胚胎可看作一个半同种移植物，因为胎儿部分的滋养细胞表达的抗原一半来自父系，对于母体免疫系统是一种外来抗原。正常妊娠时，母体免疫系统对胎儿抗原的识别能产生保护性的免疫反应，从而保护胚胎和胎儿免遭免疫攻击而得以生长发育直至分娩。母胎免疫耐受的概念正是基于此理论提出。成功的妊娠有赖于母胎免疫耐受机制的建立。如果母体未能对植入的胚胎建立适当的免疫耐受，则可导致类似器官移植的免疫反应，使胚胎遭受母体免疫系统的攻击而流产［6］。因此，URSA的发生可能与母胎免疫机制失衡有关。胚胎来源具有侵袭性的滋养细胞和母体来源的蜕膜组织中各种免疫细胞之间存在的精密而复杂的交互对话机制，并构成了具有特殊结构和功能的母胎界面［7］。母胎界面免疫反应贯穿于妊娠期，从受精卵黏附与着床、胚胎及胎儿生长发育直至分娩的全过程；其中，各种细胞之间的交互对话所形成的免疫网络微环境，对正常母胎免疫耐受的建立起至关重要的作用。研究［8］已经证实在母胎界面中涉及母胎免疫耐受的细胞主要包括母体来源的蜕膜免疫细胞、DSCs以及胚胎来源的滋养细胞。蜕膜免疫细胞以自然杀伤细胞（nature killer cell，NK cell，NK细胞）比例最多，占总免疫细胞的70%以上；其次为巨噬细胞（macrophage，Mφ）、T细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）以及髓系抑制细胞（myeloid suppressor cells，MDSCs）等。此外，研究还发现，DSCs与滋养细胞也参与了蜕膜免疫细胞的调控，对母胎界面耐受格局的形成也起到至关重要的作用。

2 NK细胞与URSA

NK细胞作为蜕膜中比例最高的免疫细胞，对维持正常妊娠，尤其是早期妊娠的重要性已得到公认。NK细胞是具有多种生物学作用的淋巴细胞亚群，具有细胞毒性和产生细胞因子的能力等［9］。NK细胞可根据其表面表达分子的不同分为不同的亚型，其中外周血NK（peripheral NK，pNK）细胞以CD56dimCD16+为主，而蜕膜NK（decidual NK，dNK）细胞则以CD56brightCD16-为主［10］。pNK细胞可以表达完整的激活受体，包括NKp46、NKp30以及NKG2D等，而dNK细胞仅表达NKp44受体［11］。由于dNK细胞缺乏杀伤性表型，不能与靶细胞形成主动免疫突触，从而对妊娠早期母胎免疫耐受机制格局的形成起重要作用［12］。

研究［12-13］发现，在正常妊娠早期，dNK细胞主要聚集在侵袭的滋养细胞附近，活化的dNK细胞可产生血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和促血管生成素2（angiopoietin 2，ANG2）并分泌大量的细胞因子，包括粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、CXC趋化因 子10（C-X-C chemokine ligand 10，CXCL10）和CXCL12等，表明其在促进滋养细胞侵袭、保护胚胎免受母体免疫攻击以及促进胎盘血管生成和子宫内膜血管重塑方面起重要作用。还有研究［14-15］发现，dNK细胞可针对滋养细胞表达特定人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的受体，例如HLA-C的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer inhibitory receptor，KIR）、HLA-E的CD94/NKG2A受体和HLA-G的白细胞免疫球蛋白样受体（leukocyte immunoglobulin-like receptor，ILR），而两者之间的交互作用可以进一步下调dNK细胞的免疫功能。因此，dNK细胞与滋养层细胞HLA之间的相互作用被认为是预防母体对胎儿抗原产生免疫排斥反应的关键因素［16］。

在URSA患者中，CD56brightCD16-dNK细胞的数量较正常妊娠者显著下降［17］，而具有细胞毒性的CD16+dNK细胞以及表达自然细胞毒性受体的dNK细胞数量则显著高于正常妇女［18］，这提示在URSA患者中dNK细胞的细胞毒性大大增强。URSA患者子宫内膜和dNK细胞的失调可能导致致命的妊娠损害，其中dNK细胞的毒性增强、与滋养层特异性HLA相互作用能力减弱、参与子宫螺旋动脉重塑和抑制T细胞毒性的能力受损以及dNK细胞产生细胞因子的模式改变等，都可能参与了URSA的发生机制［19-20］。在NK细胞中，还有一类表达白细胞介素-22（interleukin-22，IL-22）的NK22细胞。与健康妇女相比，RSA患者外周血NK22的细胞比例增加［21］，而在RSA患者dNK细胞中IL-22的基因与蛋白表达量却是下调的［22］。因此，今后还需要进一步的实验来探究IL-22与NK22细胞在RSA病因机制中发挥的潜在作用，并为URSA的免疫治疗方法提供新的思路。

3 Mφ与URSA

Mφ在非妊娠的子宫内膜中数量很少，其数量随着妊娠的发生而急剧增加，最高可达到蜕膜中所有白细胞的20%～25%。在妊娠期间，蜕膜Mφ（dMφ）可及时吞噬凋亡的滋养细胞，从而维持母胎内环境的稳定［23］。研究证实：在非妊娠状态时，子宫Mφ主要向M 1型偏移；而在妊娠过程中，Mφ会在胎盘形成后向M 2表型转变，并一直持续至分娩。M 2型Mφ可以分泌一系列细胞因子，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-10、吲哚氨2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）等，这些细胞因子均可促进母胎免疫耐受的形成，从而保护胎儿免受母体免疫攻击［24］。目前已有研究证实，有多种分子机制参与了dMφ的M 1/M 2极化。阻断程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1（PD-1/PD-L1）轴可以通过磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路导致M 2型dMφ数量下降并引起流产［25］。最新的研究［26］发现，miR-103可以通过抑制STAT-1/IRF1信号通路，促进dMφ向M 2型极化，从而防止流产的发生。在正常妊娠早期，与dNK细胞类似，dMφ主要聚集在侵袭的滋养细胞和子宫螺旋动脉周围，这可能对胚胎着床、滋养细胞的侵袭以及子宫螺旋动脉重塑等起到正面作用，同时可有效保护胎儿免受外来病原体的侵害［27］。

在URSA患者中dMφ向M 2型极化的能力减弱，分泌具有免疫抑制作用的细胞因子IL-10能力降低，而分泌炎性因子如IL-6的水平升高。一项研究［27］结果显示，与对照组相比，URSA患者dMφ表达CD80、CD86水平明显增高。CD80是CD86活化T淋巴细胞时的协同刺激因子，这表明在URSA患者中，dMφ可能通过活化T细胞而导致免疫应答的增强。研究［28-29］还发现，在URSA患者中，dMφ通过分泌TGF-β调节调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）的能力减弱，此外URSA患者中CD86+dMφ上的Fas配体（Fas ligand，FasL）表达增加，而FasL可以诱导滋养细胞的凋亡，这提示Mφ通过FasL介导的滋养细胞凋亡可能是导致URSA的发病机制之一。然而，在偶发性流产的患者中同样发现了M 2型Mφ的减少［27］，因此还需要进一步的研究来阐明Mφ在URSA中的作用及其机制［30］。

4 DCs与URSA

DCs占蜕膜免疫细胞的1%～2%，具有双重作用，可以分化为功能强大的抗原提呈细胞，激活效应T细胞以介导细胞免疫应答。而不成熟DCs（immature DCs，imDCs）又可以通过诱导分化Tregs细胞的生成来增强免疫耐受性［31］。研究［32］证实，DCs在母体识别父系抗原的过程中起到了重要的作用。蜕膜DCs（dDCs）在特定的细胞因子如GM-CSF、IL-4、IL-10和TGF-β以及IDO的作用下，可以获得耐受型DCs（tolerogenic DCs，tDCs）的表型，并能够驱动Th0细胞向Tregs细胞分化。除了上述免疫作用外，DCs还具有促进子宫内膜间质细胞的分化、增殖以及促进局部血管生成的作用［33］。与正常妊娠妇女相比，URSA患者蜕膜中表达CD83的成熟DCs数量较高［34］，同时URSA患者外周血中能诱导Th0向Th1细胞分化的DCs数量显著增高而表达CD200+的耐受型DCs亚群显著降低［35］。一项基于小鼠模型的研究［36］表明，注入多能细胞间充质干细胞（mesenchyma stem cells，MSCs）可显著提高dDCs的数量，降低dDCs上成熟标记物CD86、CD40和MHC-II的表达，并可以明显改善妊娠结局，这提示MSCs有望在未来成为治疗URSA的有效手段。

5 T细胞与URSA

T细胞占蜕膜白细胞总数的5%～15%。越来越多的研究证据表明，T细胞在母胎免疫耐受机制的形成和URSA的发病中发挥了重要的作用。

5.1 Treg

CD4+CD25+Foxp3+表型的Treg是CD4+T细胞的一个亚群，其主要功能是抑制免疫反应，包括抑制母体对胎儿的特异性与非特异性淋巴细胞免疫应答，诱导免疫耐受，同时也参与胎盘血管的重塑［37］。Tregs主要在孕早期发挥作用，而在妊娠后期的作用有限［38］。在母胎界面中，Tregs对多种免疫细胞都具有调节作用，可以通过分泌TGF-β、IL-10以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4介导Mφ与DCs分别向M 2表型和tDCs表型转换，tDCs又可以释放IDO抑制Th1细胞活性［39-40］。此外，Treg还可以分泌血红素加氧酶-1使uDCs保持在未成熟状态，而这些M 2型Mφ和tDCs又可以反过来进一步促进Treg的增殖［41］。

在正常妊娠中，受雌/孕激素和β-人绒毛膜促性腺素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）的影响，母胎界面会出现Treg的募集现象。研究［42］发现，CXCL-20/CCR6轴可将Treg募集至母胎界面，同时激活其免疫活性并促进其增殖水平。此外，还有研究［43］发现G-CSF也可以促进Treg的增殖，因此G-CSF免疫疗法可能可以改善URSA患者的妊娠结局。在URSA患者中，患者蜕膜和外周血中Treg的数量明显低于健康妇女［38，42］，患者蜕膜Treg水平下降常伴有Th17细胞的数量增加［44］，这提示Treg/Th17平衡失调在URSA的发病机制中可能发挥着重要作用。Foxp3是Treg表达的、对Treg发育和功能都有重要作用的转录因子。研究［45］发现，与对照组相比，URSA患者外周血和蜕膜中Foxp3的表达均显著降低，且其在rs2232365、rs3761548和rs2294021等位基因点的单核苷酸多态性发生率增加。信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）过度磷酸化也与URSA的发生有关。研究［46］发现，磷酸化的STAT3可以通过下调Foxp3和STAT5的表达而增加效应T细胞的数量，并抑制Treg分泌IL-10和TGF-β。不过由于Treg具有高度可塑性，可以在特定条件下转化为效应T细胞，因此目前也不能排除Treg在某种特定的条件下也参与了对胚胎的免疫排斥反应［47］。

5.2 Th1/Th2细胞

根据分泌细胞因子的不同，CD4+T细胞被进一步分为Th1和Th2亚型，这一概念广泛用于解释母胎界面同种免疫的耐受性。目前，人们普遍认为妊娠期间Th2型细胞占主导地位，保护胎儿免受母体免疫应答。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10和TGF-β等Th2型细胞因子，辅助B细胞活化，介导体液免疫，并抑制Th1细胞增殖，从而抑制免疫炎症反应，促进同种免疫耐受性；Th1型细胞则主要分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ等Th1型细胞因子，它们参与免疫监视，抑制滋养细胞侵袭力，并可激活NK细胞，导致流产发生［48］。在妊娠早期，母胎界面的Th1/Th2平衡是维持妊娠的重要因素，Th1和Th2细胞相互制衡，其平衡受到Treg的调控。研究［49］证实，在正常妊娠过程中，这一平衡会向Th2型偏移；但在URSA患者的蜕膜中，Th1型细胞因子如IL-2、IFN-γ和TNF-α等均较正常孕妇明显升高。PD-1/PD-L1轴可以通过抑制T细胞活化和分化、改变细胞因子分泌方式以及诱导T细胞凋亡参与T细胞调节［50］。阻断PD-1/PD-L1轴可以使其下游通路磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B和有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路失活，抑制Treg并促进Th1细胞分化而导致流产［51］。因此，这一信号通路或许可以成为今后治疗URSA的新靶点。

5.3 Th17细胞

Th17细胞来源于幼稚CD4+T细胞，是一种炎性Th淋巴细胞亚群，受到TGF-β和IL-6的调控［40］。研究［52］证实，Th17细胞分泌的IL-17是妊娠早期关键的促炎细胞因子，可能参与了正常妊娠和病理妊娠的免疫反应过程。促炎性的免疫应答在胚胎植入期间是必要的，它可以促进组织重塑与血管形成；但是在随后的妊娠过程中，若这一免疫应答不能控制的话，就会导致流产［53］。在URSA患者中，蜕膜Th17细胞数量明显上调，而Treg水平明显下调，提示Th17/Treg平衡失调可能参与了URSA的发生［54］。有研究［55］发现，诱导细胞凋亡相关基因-19（GRIM 19）在调节Th17/Treg平衡中发挥了重要作用，即GRIM 19可能会通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）/m TOR信号轴来调节Th17/Treg的平衡。NOD样受体家族3炎症小体（NOD-like receptors family pyrin domain containing 3，NLRP3）是人固有免疫的重要组成部分。有研究发现过度激活的NLPR3炎症小体可以造成IL-1β和IL-18的表达增加，引起炎症反应而导致流产的发生。NLPR3炎症小体的激活与Th17的数量呈正相关，与Treg的数量呈负相关，这表明NLPP3炎症小体参与了TH17/Treg的平衡［56］。然而，Th17是否会对妊娠结局造成不利影响仍然存在争议。研究［57］显示，升高的Th17可以增加滋养层细胞孕酮的分泌水平，而升高的孕激素水平可以促进孕激素诱导的封闭因子（progesterone-induced blocking factor，PIBF）的产生，从而对妊娠起到保护作用。因此，关于Th17与URSA的关系仍有待进一步研究证实。

6 MDSCs与URSA

MDSCs最 早 于1987年 在 肺 癌 模 型 中 被 报 道［58］。MDSCs是一种骨髓来源的异质性细胞，是DCs、Mφ以及粒细胞的前体细胞，具有很强的抑制免疫细胞应答的能力［8］。在小鼠中，MDSCs的表型为CD11b+Gr-1+，并可 以 分 为CD11b+LY6G+LY6Clow（G-MDSCs） 和CD11b+LY6G-LY6Chigh（M-MDSCs）亚型［59］。与小鼠不同，人MDSCs不表达Gr-1抗原，一般定义为CD33+CD11 b+HLA-DRlow/-，但又不表达成熟髓系和淋巴细胞标记的一类细胞，因此将其分为具有单核细胞样表型的CD14+细胞（M-MDSCs）和具有粒细胞样特征的CD15+细胞（PMNMDSCs/G-MDSCs）［60］。尽管针对MDSCs的研究多集中在肿瘤领域，但已有研究［61］指出MDSCs在妊娠母胎界面免疫平衡中发挥了积极作用。

我们长期致力于探索MDSCs在URSA母胎界面免疫因素中发挥的作用，并取得了一定的成果。在正常妊娠中，蜕膜PMN-MDSCs的比例超过M-MDSCs［62］，其可以通过分泌精氨酸酶I、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、IDO、ROS以及表达PDL1、PD-L2发挥免疫抑制作用［60］。蜕膜PMN-MDSCs还可以通过激活TGF-β/β-catenin途径诱导CD4+CD25-T细胞Foxp3表达，抑制T细胞免疫应答，参与维持母体对胎儿的免疫耐受［63］。MDSCs还具有抑制NK细胞毒性、激活Treg和促进胎盘血管生成［61］的作用。但PMN-MDSCs是如何增殖并募集到母胎界面的机制仍然不清楚。我们的研究［64］发现，趋化因子CXC亚家族受体2/CXC趋化因子1（C-X-C subfamily receptor 2/C-X-C chemokine ligand 1，CXCR2/CXCL1）轴在MDSCs的募集与迁移过程中起到了重要的作用，并可以增强MDSCs分泌iNOS的功能。我们的研究［65］发现，外周血中性粒细胞在蜕膜来源的GM-CSF的作用下，可以通过pSTAT5/PD-L2的信号转导来获得类似PMN-MDSC的表型和功能。这一研究结果或许可以解释母胎界面MDSCs的来源和增殖的机制。同时，我们的研究［63］首次揭示在URSA患者中，PMNMDSCs的数量显著下降，但是M-MDSCs的数量保持不变。此外，我们的研究［66］还发现，蜕膜PMN-MDSCs的凋亡是由TNF相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）以 胱 天 蛋 白 酶3（caspase3）依赖性的途径介导的，TRAIL在URSA患者蜕膜中的表达上调，且诱骗受体（decoy receptor 2，DCR2）下调，这使得蜕膜PMN-MDSC对TRAIL诱导的细胞凋亡反应敏感，是造成URSA患者中蜕膜PMNMDSCs下降的原因。因此，针对TRAIL诱导的细胞凋亡信号这一治疗靶点可能为URSA治疗提供新的思路。

7 DSCs/ESCs与母胎免疫耐受

子宫内膜孕后转化为蜕膜，是直接接触胎儿的母体组织。其主要功能是创造并确保最佳的内分泌和免疫微环境，以允许胚胎的植入、侵袭和发育直至分娩［67］。为了实现并维持这些功能，在胚胎植入后子宫内膜基质细胞（endometrial stromal cells，ESCs）会在雌/孕激素等蜕膜化诱导因子的作用下蜕膜化转化为DSCs［68］。DSCs对母胎界面多种免疫细胞有调控作用，在构成母胎界面免疫微环境中也起到了重要的作用。研究发现孕酮会直接影响ESC蜕膜化的进程，并影响DSCs的分泌功能以及免疫细胞的分化和效应。DSCs在孕酮的刺激下可以通过旁分泌信号募集外周血中的NK细胞至蜕膜界面，并分泌IL-15促进dNK细胞的转化与增殖［69］。此外孕酮还可以通过刺激DSCs中的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）使其分泌多种细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶，包括GM-CSF、IL-1、IL-6等［70］。研究［71］发现，DSCs还可在hCG的刺激下通过诱导分泌趋化因子CCL2来募集Treg至母胎界面。此外，DSCs与DCs之间也存在着复杂的交互对话，DSCs产生的巨噬细胞抑制细胞因子-1，可抑制DCs的成熟，从而减弱其对T细胞的刺激能力［72］。这些都有利于正常母胎免疫耐受机制的建立和维持。

8 滋养细胞与母胎免疫耐受

滋养细胞是母胎界面与蜕膜组织直接接触的胎儿部分。越来越多的研究证据提示滋养细胞能调控与训导蜕膜免疫细胞，使之向有利于胚胎着床及生长发育的细胞类型转化，积极主动参与母胎免疫耐受机制的形成。研究发现，滋养细胞可分泌表达多种细胞因子与趋化因子来维持母胎免疫耐受性。在母胎界面，滋养细胞可以分泌糖蛋白A选择性抑制Th1细胞活性并诱导其凋亡，并通过促进NK细胞分泌IL-6和IL-13使Th1/Th2平衡向Th2偏移［73］。滋养细胞还可以直接表达IL-35，并通过STAT1和STAT3磷酸化途径抑制人原始T细胞增殖，同时诱导其向具有免疫调节功能的iTR35细胞转化，促进母胎免疫耐受［74］。此外，滋养细胞还可以通过CXCL12/CD82/CD29信号通路促进蜕膜中CD56brightCD16-NK细胞的募集。当滋养细胞CXCL12被阻断时，就会使dNK细胞黏附力下降，并在上调CD82的表达的同时下调CD29的表达。这一结果会进一步导致CD56dimCD16+NK细胞富集，进而导致流产发生［75］。研究［76］显示，URSA患者中滋养细胞胱硫醚β合酶（cystathionine β synthase，CBS）表达降低，CBS可以和胱硫醚γ-lie裂合酶合成硫化氢（H2S）；在小鼠中失调的CBS/H2S信号转导会导致Th1/Th2平衡失调而诱发流产。CBS/H2S信号转导通路可能在通过母胎界面免疫调节维持早期妊娠过程中起到重要作用，因此这也可能成为URSA新的治疗靶点，但还需要更多的基于人体的研究来加以验证。

9 总结

URSA仍是妇产科及生殖免疫学领域亟待解决的难题。尽管已有大量证据表明母胎免疫耐受机制失衡在URSA的发病中扮演了重要的角色，但导致URSA母胎免疫耐受机制失衡的原因和具体的机制仍然不明确。深入研究并阐明母胎免疫耐受形成机制和URSA的发病机制，不仅可以丰富和发展免疫耐受理论，对于寻找和建立针对URSA的新的免疫检查点和治疗策略也有重大意义。

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