膀胱癌根治性切除术前利尿延迟18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像的预后价值

周 坤，陈虞梅，刘建军，黄 钢

1.上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科，上海 200127；2.上海市分子影像学重点实验室，上海 201318

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。根据肿瘤是否侵犯肌层，膀胱癌可分为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）与非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）。对于MIBC与具有高危风险的NMIBC，欧洲泌尿学会推荐以根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）作为首选治疗方式［1］。但由于尿路移行上皮细胞的特性，膀胱癌的术后复发率较高。根据Fahmy等［2-3］的报道，接受RC术的膀胱癌患者术后总复发率为24.7%～47.5%。此外，接受膀胱全切术的患者需要同时采取合适的尿流改道方式，研究证明尿流改道对于患者的术后生存质量影响较大［4］。因此对于不良预后风险较高的患者，是否选择膀胱全切术值得商榷。目前膀胱癌的预后评估主要基于手术病理结果，术前检查的预后价值并未得到广泛肯定。18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像（18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）作为一种新型的无创性膀胱肿瘤显像技术，分析其图像特征与患者预后相关性的报道尚少。本研究通过回顾膀胱癌患者的根治术前利尿延迟18F-FDG PET/CT显像结果，将术后生存情况与肿瘤代谢参数相结合，筛选出具有独立预后价值的代谢显像参数，帮助临床医师更准确地评估膀胱癌患者的手术获益。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2016年10月—2018年10月于上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科接受膀胱癌根治性切除术的患者资料。纳入标准：①术后病理确诊为膀胱原发恶性肿瘤。②膀胱癌根治性切除术前1周内完成利尿延迟18F-FDG PET/CT显像。③利尿延迟18F-FDG PET/CT显像前6个月内无膀胱手术史。④具有完整的临床、病理资料及随访记录。排除标准：①患有严重并发症、合并症或其他肿瘤疾病。②接受手术前已发生肿瘤远处转移。③PET/CT图像质量较差或利尿延迟后膀胱内仍遗留大量放射性尿液，影响病灶观察。研究经上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批准（批号：［2020］072K），符合《赫尔辛基宣言》的伦理原则。所有研究对象接受利尿延迟18F-FDG PET/CT显像前均已知晓图像用于后续研究的可能，并签署知情同意书。

1.2 临床资料

收集研究对象的临床与手术病理资料。临床资料包括性别、年龄、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、血清白蛋白以及术前治疗情况，具有多次检验结果者取距离手术时间最近的术前结果纳入分析。计算中性粒细胞/淋巴细胞比值，中性粒细胞/淋巴细胞比值（粒淋比；neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）定义为同一次外周血检查的中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值。术前治疗指接受利尿延迟18F-FDG PET/CT显像前完成至少1个疗程的新辅助化疗或同步放化疗，术前化疗方案中必须含有铂类抗肿瘤药物。手术病理资料包括肿瘤病理分型、T分期、淋巴结侵犯情况。根据2016年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对于膀胱肿瘤的分类标准［5］，将全体患者分为尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）组与非尿路上皮癌组。根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM肿瘤分期法［6］，将肿瘤病灶的浸润深度分为T1～T4不同等级。

1.3 PET/CT显像资料

研究采用的显像剂为18F-FDG注射液（上海原子科兴药业有限公司），放化纯度＞95%。显像设备为64排PET/CT（Siemens Biograph，德国）。研究对象行PET/CT检查前需要控制血糖低于8.0 mmol/L，按照体质量3.70 ～5.55 MBq/kg（0.10 ～0.1 5 mCi/kg）静脉注射显像剂45～60m in后上机检查。PET/CT的扫描参数设置：体部CT电压120 kV，电流210mA，体部PET一般为5～7个床位，每个床位采集时间2 m in；脑部CT电压120 kV，电流200mA，脑部PET扫描1个床位，采集时间为3m in。选择迭代法进行图像重建，迭代次数为3。研究对象首次显像后予40mg呋塞米口服，等待2 h后再次接受PET/CT延迟显像，嘱受检者等待期间饮水1 000～1 500m L，再次显像前排空尿液。延迟显像的扫描参数与首次相同，扫描范围仅为盆腔区域。若第二次显像仍不能准确勾画膀胱病灶，则嘱患者继续饮水及排尿，间隔1 h后再次行PET/CT检查。

所有图像均传输至Philips IntelliSpace工作站，由2名核医学科医师进行处理分析，通过勾画膀胱病灶的感兴趣区（region of interest，ROI）获取各项代谢参数。本次研究选取的18F-FDG代谢参数包括最大标准化摄取值（maximal standardized uptake value，SUVmax）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）。标 准 化 摄 取 值（standardized uptake value，SUV）是反映肿瘤代谢特征的半定量指标，SUVmax为感兴趣区内SUV的最大值，平均标准化摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）为ROI内SUV的平均值。MTV是工作站软件以ROI内SUVmax的40%作为阈值计算得出的肿瘤体积，TLG为SUVmean与MTV的乘积。

1.4 随访资料

全体受试者的随访从完成膀胱癌根治性切除术开始，本次研究的末次随访日期为2020年12月31日。观察并记录随访期内研究对象是否发生肿瘤复发、进展、远处转移或死亡等事件，采用患者术后的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和 总 生 存 期（overall survival，OS）作为预后指标。PFS定义为从随访开始至研究对象发生肿瘤复发、进展或因任何原因死亡的时间，OS定义为从随访开始至研究对象因任何原因死亡的时间。

1.5 统计学方法

本研究采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。定性资料采用n（%）表示，定量资料采用x±s或M（Q1，Q3）表示，符合正态分布的定量资料采用x（95%CI）表示。采用受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线获得连续性变量的曲线下面积（area under ROC curve，AUC）与最佳界值，根据AUC评价变量的诊断效率并根据最佳界值进行分组。采用Pearsonχ2检验肿瘤代谢参数与临床指标的差异。选用Kaplan-Meier生存分析法绘制生存曲线，并运用Log-rank法评估不同参数组的预后差异，使用单因素和多因素Cox风险回归模型进行各参数的预后效能评估，筛选PFS和OS的独立预后因素。所有检验均以P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

研究共纳入研究对象104例，平均年龄为（65.8 ±8.9 ）岁，中位年龄为66岁，年龄范围为42～84岁。研究对象的平均随访期为（29.9 ±9.2 ）个月，中位随访期为2 9.6月，随访时长范围为5.2 ～44.4 个月。随访期内共计34例患者出现复发进展，其中术后1、2、3年的无进展生存率分别为76.9%（80/104）、72.1%（75/104）、68.3%（71/104）。随访期内共计13例患者死亡，其中术后1、2、3年的总 生存率 分 别为93.3%（97/104）、91.3%（95/104）、87.5%（91/104）。SUVmax、MTV、TLG与NLR为连续性变量，选取研究对象的术后复发情况建立ROC曲线（图1）。经ROC曲线分析可得（表1），NLR（P=0.013 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）具备诊断膀胱癌术后复发的能力，SUVmax不具备诊断能力（P=0.127）。

图1 膀胱癌患者基线连续性变量的ROC曲线Fig 1 ROC curve of continuous variables in baseline data on bladder cancer patients

表1 膀胱癌患者基线连续性变量的ROC曲线参数Tab 1 ROC curve parameters of continuous variables in baseline data on bladder cancer patients

2.2 临床资料与PET/CT资料的相关性

根据ROC曲线分析（表1）获得的NLR、MTV、TLG最佳界值将研究对象分为高、低2组。将NLR≤3.21的患者纳入低粒淋比组（low NLR group），将NLR＞3.2 1的患者纳入高粒淋比组（high NLR group）。将MTV≤7.39的患者纳入低肿瘤代谢体积组（low MTV group），将MTV＞7.39 的患者纳入高肿瘤代谢体积组（high MTV group）。TLG≤119.21 的患者纳入低糖酵解总量组（low TLG group），TLG＞119.21 的患者纳入高糖酵解总量组（high TLG group）。从TLG的2组内分别随机抽取1名患者，其图像对比见图2。由于SUVmax不具备术后复发的诊断能力，故根据SUVmax中位值17.90 将研究对象分为低最大标准化摄取值组（low SUVmax group）和高最大标准化摄取值组（high SUVmax group）。将PET/CT代谢参数与各项临床参数进行组间比较见表2，SUVmax与临床参数间不存在相关性。根据MTV分组的患者在术前治疗情况（P=0.033 ）、T分期（P=0.035 ）中的分布存在统计学差异，未接受术前治疗、T分期较晚为肿瘤病灶高MTV的相关因素。根据TLG分组的患者在术前NLR（P=0.026 ）、血红蛋白（P=0.004 ）、血清白蛋白（P=0.021 ）、术前治疗（P=0.015 ）、T分期（P=0.015 ）中的分布存在统计学差异，高NLR、血红蛋白降低、白蛋白降低、未接受术前治疗、T分期较晚为肿瘤病灶高TLG的相关因素。

图2 高TLG与低TLG膀胱癌患者的利尿延迟18F-FDG PET/CT典型图像Fig 2 Typical images of delayed 18F-FDG PET/CT with high TLG and low TLG patients with bladder cancer

表2 膀胱癌患者临床参数与代谢参数的相关性分析［n（%），N=104］Tab 2 Correlation analysis of clinical characteristics and PET/CT parameters in bladder cancer patients［n（%），N=104］

2.3 生存分析

采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线（图3），并采用Log-rank法分析所有临床参数与PET/CT代谢参数的预后差异（表3），结果提示NLR（P=0.002）、术前治疗（P=0.005 ）、T分期（P=0.036 ）、淋巴结转移（P=0.008 ）、SUVmax（P=0.033 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）的PFS组间比较差异有统计学意义，术前治疗（P=0.000 ）、T分期（P=0.044 ）、MTV（P=0.003 ）、TLG（P=0.000）的OS组间比较差异有统计学意义。采取单因素Cox风险回归模型分析可得，NLR（P=0.003）、术前治疗（P=0.006 ）、T分期（P=0.025 ）、淋巴结转移（P=0.011 ）、SUVmax（P=0.037 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）具备对术后PFS的预测价值，术前治疗（P=0.001）、MTV（P=0.019 ）、TLG（P=0.002 ）具备对术后OS的预测价值。将预后因素纳入多因素Cox模型中进一步分析显示，淋巴结转移情况（P=0.016 ）与TLG（P=0.000 ）是膀胱癌根治术后PFS的独立预后因素，术前治疗情况（P=0.014 ）与TLG（P=0.013 ）是根治术后OS的独立预后因素（表4）。

表4 不同参数组膀胱癌患者无进展生存期与总生存期的Cox回归分析Tab 4 Cox regression of different factors for PFS and OS in bladder cancer patients

图3 Kaplan-Meier生存曲线比较膀胱癌患者不同参数组的预后差异Fig 3 Survival analysis of different factors in bladder cancer patients by Kaplan-Meier method

表3 不同参数组膀胱癌患者生存曲线的Log-rank检验Tab 3 Log-rank test for survival curves of different factors in bladder cancer patients

Continued Tab

3 讨论

对于恶性肿瘤手术治疗的获益，术后生存情况是经常采用的评价指标。目前应用最广的膀胱癌预后模型为欧洲癌症研究和治疗组织（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的评分系统，但EORTC评分依赖于术后病理的分级和分期，不能避免过度手术造成的医疗资源浪费［7］。因此通过肿瘤的影像学特征预测术后生存情况的术前检查逐渐被外科所重视，超声、平扫CT等常规影像学检查仅能反映肿瘤的形态、体积等基础特征，缺乏判断病灶代谢的能力。超声造影利用微泡造影剂提升了对肿瘤微血管的显像水平，能够方便快捷地通过血流灌注获得肿瘤功能特征，但超声图像质量受操作者技术水平和肿瘤位置等因素限制较大［8］。动态增强CT通过肿瘤新生微血管造影，扩大与肌层、脂肪、尿液的密度差异，对于晚期膀胱肿瘤的侵袭深度具有较高的诊断能力。但动态增强CT对于强化不明显的早期膀胱癌诊断准确率偏低，且由于盆腔动态CT的辐射剂量较高，并未广泛用于膀胱肿瘤的术前检查［9］。磁共振弥散加权成像（magnetic resonance diffusion-weighted imaging，MR-DWI）利用肿瘤组织的高细胞密度、高核浆比等特征造成的水分子弥散受限，在鉴别肿瘤和炎症反应以及膀胱癌分期中具有优势，但由于分辨率的限制，对于微小病灶与转移淋巴结的灵敏度欠佳［10-11］。

正电子发射计算机断层显像（PET/CT）是一种将代谢水平与解剖结构相结合的新型显像方式，通过探测体内放射性核素分布反映机体的生理活动、细胞增殖等代谢情况。随着图像分析技术的进展，肿瘤代谢研究除半定量参数SUVmax外，常用的分析参数还包括MTV和TLG。SUVmax仅能表示病灶的最高代谢水平，不能反映机体肿瘤负荷。MTV是指肿瘤组织中高于某一摄取阈值的体积，用于评估肿瘤的代谢活跃部分。TLG是代谢体积与平均摄取值的复合参数，兼顾了肿瘤体积与代谢水平。既 往 研 究［12-13］证 明 相 较 于 传 统 参 数SUVmax，MTV、TLG在肺癌、结直肠癌等肿瘤的诊断分期、生存预测方面准确率更高。但因为放射性氟元素主要经由泌尿系统排泄，常规18F-FDG PET/CT检查时膀胱内的放射性尿液严重干扰膀胱肿瘤病灶观察，所以膀胱癌的术前检查不推荐使用常规PET/CT。利尿延迟显像利用呋塞米的利尿效应，在短时间内促进核素排泄，降低尿液放射性，进而提高病灶检出率。2004年Diehl［14］首先报道了呋塞米在提高膀胱PET/CT图像质量方面的应用，泌尿道肿瘤的利尿延迟显像开始逐渐推广。由于利尿延迟18FFDG PET/CT的准备时间较长，所以多数影像中心仅在膀胱病灶无法观察时予以延迟显像。因此当前延迟18F-FDG PET/CT显像的临床研究尚不充分，既往研究仍然以术前诊断为主，例如Kamel研究［15］证明延迟显像能够提升膀胱病灶的诊断特异性，Sharma研究［16］证明延迟显像对于膀胱肿瘤T分期的准确度高于常规显像。本研究首次将代谢参数与患者预后相结合，证实了术前代谢显像对于膀胱癌的术后生存情况具有预测价值。研究比较了3项代谢参数的预后效能，发现SUVmax不具备预后价值（P=0.127 ），MTV（AUC=0.741 ，P=0.000 ）和TLG（AUC=0.760 ，P=0.000 ）均具有预测膀胱癌患者根治术后生存情况的能力。各项预后参数中仅有TLG同时为PFS（P=0.000 ）、OS（P=0.013 ）两者的独立预后因素。因此我们推荐对于拟行RC术的膀胱癌患者术前采用利尿延迟18FFDG PET/CT显像，并通过TLG评估患者的不良预后风险。

根据临床参数与代谢显像参数的交叉检验，术前NLR（P=0.026 ）、血红蛋白（P=0.004 ）、白蛋白（P=0.021）等临床参数与TLG分组存在相关性。NLR是常用的全身炎症反应指标，肿瘤细胞通过分泌趋化因子促进中性粒细胞生成，中性粒细胞又通过分泌特异性细胞因子催化肿瘤生长，而淋巴细胞计数下降则意味着机体对于肿瘤细胞的免疫监视功能减弱［17］。本研究证明了膀胱癌患者中NLR与TLG具有正相关性，即高肿瘤负荷患者的系统性炎症反应较低肿瘤负荷患者更高。血红蛋白和白蛋白是评估肿瘤患者基础营养水平的常用指标，恶性肿瘤患者的血红蛋白可能因为造血原料竞争性缺乏、促红细胞生成素分泌不足、机体异常免疫消耗等原因降低，而白蛋白可能由于肿瘤组织高代谢消耗、肝细胞合成受阻等因素降低［18-19］。本研究证明了高TLG患者中更易出现低血红蛋白和低白蛋白，即肿瘤负荷是造成机体低营养状态的原因。相较于18F-FDG PET/CT在淋巴结转移（N分期）和远处转移（M分期）所公认的诊断价值，基于有氧糖酵解的肿瘤代谢显像在T分期中的应用争议更多。Kapitsinou等［20］认为肿瘤细胞的致癌信号激活促进了有氧糖酵解过程，造成肿瘤微环境改变，进而使得肿瘤侵袭性增强。本研究证实了肿瘤代谢负荷与肿瘤侵袭性相关，即高TLG患者的肿瘤T分期往往较晚。研究还发现膀胱病灶的PET/CT代谢参数与淋巴结转移情况无关。我们认为原因一方面是本次研究获得的淋巴结病理样本偏少，既往研究建议的盆腔清扫范围应包括髂内外、骶前、髂总等共计18个淋巴结［21］，而本研究对象的平均淋巴结清扫数量为12个，可能造成假阴性偏高。另一方面，本研究中76.0%的患者接受了术前治疗，Yin［22］证明新辅助化疗对于膀胱癌的扩散转移具有抑制作用，我们推测术前治疗对于转移灶的代谢抑制作用相较于膀胱瘤体更强，因而造成原发灶与转移灶的相关性降低。此外，SUVmax作为摄取极值，受局灶炎症、血糖波动等因素的影响较大。利尿延迟显像的注射后准备时间也相对较长，且存在多次延迟的可能，不同的衰变时间使得初始放射活度的一致性降低，进而影响SUVmax对于膀胱肿瘤的判断价值，因此统计分析提示SUVmax与纳入研究的临床参数均无相关性，也不具备预后效能。

肿瘤病灶ROI的勾画方法有固定阈值与相对阈值2种。以固定值作为PET/CT图像的ROI阈值虽然操作上更为便捷，但是利尿延迟显像的准备时间存在差异，不同影像中心所使用的显像剂纯度、活度与扫描参数也存在差异，因此固定阈值不利于保证多中心数据的可比性。本研究采取相对阈值法勾画病灶ROI，即以SUVmax的40%作为阈值，这样可以减少显像剂与显像方法造成的偶然误差。但相对阈值法容易受SUVmax异常影响，本研究未比较不同勾画方式造成的代谢参数差异，因此需要进一步研究比较2种阈值的准确性。其次，由于本研究基于回顾性资料，研究对象的电子计算机断层扫描和磁共振成像等影像资料未能统一，故利尿延迟PET/CT代谢参数相较于其他影像学定量参数的优势仍需要后续研究证实。为了综合考虑各类参数、提高预后效能，我们将构建基于全部独立预后参数的风险评分模型。膀胱癌患者仅需完善术前检查，便可得到个体化的风险评分和手术获益预测，从而帮助临床医师作出治疗决策。此外，本次研究属于单中心、样本量较小的研究，研究结论存在选择偏倚，例如本次研究对象的术后3年总生存率为87.5%，优于既往报道［23］。对于术前利尿延迟18F-FDG PET/CT对于膀胱癌患者的实际获益，仍然有待多中心的前瞻性临床试验提供进一步论证。

参·考·文·献

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