儿童恶性肿瘤并发骨髓坏死2例报道及文献复习

王李慧，王 真，王 欢，李 红，蒋 慧，邵静波

1.上海市儿童医院/上海交通大学附属儿童医院血液肿瘤科，上海 200040；2.上海市儿童医院/上海交通大学附属儿童医院检验科，上海 200040

骨髓坏死（bone marrow necrosis，BMN）是一种极为罕见的疾病，表现为髓样组织发生坏死，骨髓基质在造血骨髓中留下无定形的嗜酸性背景和边界不清的坏死细胞［1］。BMN不是一种独立性疾病，多为继发性，是恶性肿瘤、严重感染和其他多种疾病严重阶段的共同表现，预后较差。现总结儿童恶性肿瘤并发BMN的临床资料2例并进行相关文献复习，以提高对该疾病的认识。

1 临床资料

1.1 病例1

病例1，男，6岁，于2020年4月因“发现左阴囊无痛性肿物1年余，肿物增大16 d”入院，睾丸磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示左侧睾丸区占位性病变（27.7 9mm×29.3 3mm×36.0 3mm），考虑恶性肿瘤。于全身麻醉下行左侧睾丸肿瘤根治性切除术，术后病理提示髓系肉瘤。骨髓穿刺（骨穿）未见肿瘤细胞浸润。全身正电子发射断层显像-计算机体层摄影（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）示：左侧睾丸术后，腹膜后（腰3椎体水平）及右侧髂血管旁（腰5椎体水平）多发淋巴结18F-脱氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）代谢轻度异常增高，结合病史，考虑肿瘤浸润不能排除。建议患儿化学治疗（化疗），家属拒绝。随访期间，每月复查血常规，腹部B超、睾丸B超均无异常。2020年7月患儿因“发热10 d”入院，查血常规：白细胞2.75 ×109/L，血红蛋白99 g/L，血小板111×109/L，异常白细胞5%，乳酸脱氢酶8 710U/L，骨髓涂片检查示镜下可见片状无定形坏死物质和坏死细胞残影，考虑BMN（图1A）。流式细胞术免疫分型见坏死细胞。全身影像学评估（胸部、腹部、阴囊）未发现肿块。抗感染治疗1周后，患者体温好转，复查骨穿，骨髓涂片检查计数200个有核细胞，示肿瘤细胞占64%（图1B）。骨髓活组织检查（活检）：肿瘤细胞弥漫片状分布，核圆形或卵圆形，染色质细致、分散，核仁小而清楚，可见变性坏死。免疫组织化学考虑髓系肉瘤骨髓转移。于2020年8月行柔红霉素、阿糖胞苷及高三尖杉酯碱方案诱导化疗，第28日复查骨穿骨髓涂片提示缓解，流式细胞术分析未见异常表型，骨髓活检仍提示髓系肉瘤骨髓转移。2020年9月予去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷及高三尖杉酯碱方案诱导化疗。2个疗程结束后，骨髓涂片检查及流式细胞术检测均提示疾病缓解，骨髓活检提示三系增生低下，未见肿瘤细胞。目前已进行异基因造血干细胞移植。

图1 BMN患儿的骨髓细胞学涂片（瑞氏-吉姆萨染色，×1 000）Fig 1 Bone marrow cytological smear in children with BMN（Wright-Giemsa staining,×1 000)

1.1 病例2

病例2，女，11岁，于2012年12月因“乏力、纳差1个月，发热3 d”入院，偶伴轻微腹痛，血常规提示中度贫血，腹部CT示后腹膜恶性肿瘤，多处锥体及髂骨累及，胸部及颅脑CT示肺部、颅骨及颅骨外软组织均累及。骨髓涂片检查示坏死性骨髓象，骨髓活检示增生低下骨髓象（造血组织占5%），伴基质灶性出血和纤维化，外来肿瘤细胞累及骨髓（神经母细胞瘤可能）。骨髓流式细胞分型见CD56+CD81+CD2+细胞，考虑神经母细胞瘤Ⅳ期，按高危组方案化疗（参照上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心-2009神经母细胞瘤治疗方案）。4次化疗后，2013年4月骨穿示骨髓未见肿瘤细胞；手术切除后腹膜肿块，术后病理示神经母细胞瘤。12次化疗后，2014年6月行自体干细胞移植，回输过程顺利。并予维持治疗（高三尖杉酯碱+异维A酸共6个月）后休疗。2014—2017年患儿停药3年余，期间评估均为缓解状态。2017年10月患儿打闹滑倒后出现髋关节疼痛，不能行走，遂至门诊复诊。门诊查神经特异性烯醇化酶（nerve specific enolase，NSE）117.3 ng/m L，铁蛋白675.1 ng/m L，髋关节MRI可见肿块及骨质破坏，骶尾椎MRI可见椎体骨质破坏。入院后查24 h尿香草扁桃酸（vanillymandelic acid，VMA）升高，骨髓涂片检查提示神经母细胞瘤转移，免疫分型示CD56+CD81+CD2+，考虑神经母细胞瘤Ⅳ期复发（多处骨转移、骨髓转移、软组织转移）。2017年11月起予神经母细胞瘤超高危方案（参照上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心-2016神经母细胞瘤治疗方案）化疗。2次化疗后骨穿示骨髓未见肿瘤细胞；外院行间位碘代苄胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）检查，结果提示阴性，于外院继续维持治疗。2020年5月因“低热伴骨痛3 d”入院；6月初完善骨髓涂片提示肿瘤细胞占7%，考虑复发，予以化疗及抗感染治疗；10日后骨髓涂片检查示BMN，继续予抗感染治疗；7月初复查骨穿示骨髓未见坏死，偶见1～2簇细胞，形态上倾向于神经母细胞；11月初骨髓涂片检查提示缓解；12月初完善造血干细胞移植。目前为移植后随访。

2 讨论

BMN是一种罕见的病理诊断，由Wade和Stevenson于1941年在1例镰状细胞贫血的患者中首次发现［2］，其发生率为0.3%～2.0%［3］。儿科医师相对较少遇到BMN的骨髓检查标本，而BMN的病因是多样的。

2.1 肿瘤

文献［3］报道，导致BMN的原发病中血液系统恶性肿瘤占主导地位（60%），特别是急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），其次是转移性实体肿瘤和感染性原因。常见的实体肿瘤是胃癌、前列腺癌、尤文肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、神经母细胞瘤、结肠癌和肺癌。2015年Badar等［4］报道，2002—2013年期间1 691名接受治疗的急性白血病患者初诊时，在25例（2.4%）急 性 髓 系 白 血 病（acute myeloid leukemia，AML）患者和20例（3.2%）ALL患者中观察到BMN。肿瘤为BMN的常见原因，可能与以下因素有关：恶性肿瘤细胞释放某些促细胞坏死因子、毒素；肿瘤细胞增生、压迫或弥漫性血管内凝血中存在的纤维蛋白导致骨髓滋养血管广泛栓塞，引起微循环障碍，从而导致骨髓缺血、缺氧等［5］。

2.2 感染

BMN也可见于各种特异性及非特异性感染。结核分枝杆菌、Q热立克次体、黑热病原虫、细小病毒、毛霉、大肠埃希菌、链球菌、柠檬酸杆菌、沙门菌、肺炎球菌、人免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒等［3，6］均可引起BMN。2002年，Paydas等［7］报道2例播散性肺结核患者：1例以肝脾肿大、腹水和疾病迅速恶化为主要临床表现，于发病10 d内死亡。另一位患者有5年的贫血病史，以重度贫血、发热为主要表现，活检为重度BMN，骨髓培养证实为肺结核；经过6个月的抗结核治疗后，骨髓活检显示存在60%的结核细胞，该患者当时仍处于良好的状态下，总存活时间至少为22个月。

2.3 药物

一些细胞因子和新的抗肿瘤药物，如干扰素α、粒细胞集落刺激因子、全反式维甲酸、氟达拉滨等，在血液肿瘤学实践中广泛使用，可能会导致BMN［7］。2002年，Paydas等［7］报道1例因严重贫血入院的病例，其特征为严重的异形红细胞增多。患者曾服用过10片扑热息痛治疗严重的经痛，入院后3 d内死亡。2018年，Hilal等［8］报道1例弥漫大B细胞淋巴瘤患者在使用PD1抗体类抑制剂nivolumab连续5个疗程（每2周300mg）后，活检部位出现广泛BMN，在此次BMN出现之前，该患者骨髓评估均为正常细胞骨髓，考虑该抑制剂可增加T细胞介导的免疫反应，从而使免疫系统对抗肿瘤。因此在患者接受免疫治疗时，医师们应关注与免疫相关的不良事件发生。

2.4 其他罕见病因

其他导致BMN的病因包括厌食、溶血性尿毒综合征、抗磷脂综合征、弥散性血管内凝血、镰刀型细胞贫血症和某些特发性原因等。弥散性血管内凝血与播散性转移疾病以及甲状旁腺功能亢进有关［7］。2016年，M ay等［9］报道1例镰刀型细胞贫血症患者出现BMN及脂肪栓塞综合征，其病理生理表现为骨髓微循环衰竭，导致缺血和细胞死亡。这可能是由于红细胞镰状变形和血管闭塞性危象所致。

2.5 小结

病例1睾丸肿瘤病理检查确诊为髓系肉瘤，拒绝化疗3个月后，出现发热10 d伴血象三系下降，骨穿提示BMN；因存在大量坏死细胞，骨髓涂片检查及流式细胞术检测均无法判定细胞来源，结合病史临床考虑肿瘤骨髓转移，但感染、中毒、药物等可能均需进一步排除。积极抗感染治疗1周后，患儿体温恢复正常。复查骨穿，骨髓涂片检查提示存在肿瘤细胞。抗感染治疗后BMN较前改善，考虑该患儿BMN由肿瘤细胞骨髓转移浸润合并感染共同作用导致。髓系肉瘤被认为是AML的前兆，积极治疗并辅以全身化疗是必要的，如果只给予局部治疗或单独放疗，大多数患者可能发展为AML。Sahu等［10］报道诊断为髓系肉瘤而不接受化疗的患者中，71%的患者发展为AML的平均时间为7个月。而2.5%～9.1%的AML患者发生髓系肉瘤。因此，使用AML化疗方案进行诱导缓解治疗已经成为标准治疗方案［11］。即使在非白血病患者中，也应尽早开始使用类似AML的方案进行全身化疗。病例2初诊时骨髓涂片检查即确诊为BMN，化疗后骨髓缓解，考虑BMN由肿瘤细胞转移浸润导致。第2次复发时伴骨痛，骨髓涂片检查示肿瘤细胞占7%，未见坏死，予化疗及抗感染治疗后，骨髓涂片检查示出现BMN，积极抗感染后BMN消失，提示肿瘤骨髓转移浸润，合并感染及化疗可导致BMN。

BMN常见的临床表现是骨痛（80%）和发热（70%）。这2种症状都与组织坏死有关。实验室检查通常提示存在贫血、低血小板计数、高乳酸脱氢酶和高碱性磷酸酶［12］等情况。骨髓涂片检查和骨髓活检是诊断BMN的主要依据［13］。骨髓涂片取材和染色简单，但由于细胞溶解而导致坏死程度较高，不利于形态学的观察，使BMN病因诊断难以明确。而骨髓活组织中往往坏死组织和非坏死组织共存，所取组织较骨髓涂片更加完整；对骨髓活检中非坏死组织的观察可为BMN的病因诊断提供线索［14］，也可以更明确地判断骨髓的造血情况及增生程度。在BMN发生时，骨髓活检在骨髓极度增生的判断及病因诊断方面明显优于骨髓涂片检查［15］。

BMN本身无特殊治疗方法，主要针对原发病治疗。诊断和治疗是否及时，是影响患者预后的重要因素，特别是当恶性血液系统疾病患者出现发热、骨痛等情况时应完善骨髓相关检查以排除BMN可能。Badar等［4］认为AML患者出现BMN与预后差，总生存期、无事件生存期明显缩短相关；而在ALL中发生BMN，虽然导致化疗后完全缓解率降低，但对生存率没有影响。预后主要取决于年龄、患者的临床病史和初始病理检查的严重程度［12］。多数学者认为，BMN预后与原发病的类型密切相关。BMN者的预后及生存期取决于对原发病的及时诊断和治疗，与骨髓的坏死程度不呈正相关。本报道中2例患儿虽病情较重，但经过及时诊断和积极治疗，目前均恢复较好。

综上，BMN病因复杂，恶性肿瘤是其常见的病因。针对肿瘤细胞，骨髓活检较骨髓涂片检查具有更高的阳性率。对原发病的及时诊断和积极治疗有助于改善患者预后。

参·考·文·献

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