外周小结节型非小细胞肺癌——肺段切除或可成为新标准？

金柯 孔敏 叶敏华 马德华 王春国 陈保富 朱成楚 沈建飞

今年第101届美国胸外科协会（American Association for Thoracic Surgery，AATS）年会上，日本学者Hisao Asamura教授领衔的团队公布了胸外科领域重磅研究日本临床肿瘤组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）0802的最新长期随访结果，这是一项有关于外周小结节型（≤2 cm）非小细胞肺癌肺段切除对比标准肺叶切除的大型多中心非劣性随机对照研究。对于直径≤2 cm的肺小结节来说，到底是采用标准的肺叶切除还是肺段切除一直存在争议，目前也没有一项权威的研究提供治疗依据，因此JCOG 0802最新研究结果的公布格外令人兴奋。

按照直径最大不超过2 cm，实性/肿瘤比率（consolidation tumor ratio，CTR）＞0.5的外周型浸润性非小细胞肺癌的标准，这项研究一共纳入了2009年8月至2014年10月共1 106例患者，其中554例接受了标准肺叶切除，552例接受了肺段切除。主要研究终点是总生存期（overall survival，OS），次要研究终点包括术后肺功能（6个月，1年）、无复发生存期（relapse-free survival，RFS）、局部复发率及不良事件等。该研究假设5年OS为90%，肺叶切除术的风险比（hazard ratio，HR）的非劣效性界值为1.54（相当于肺段切除术的5年OS为85%），将统计效能设为80%，检验水准α=0.05（单侧），拟计划研究入组3年，随访期为5年。

将全部患者随机分为肺叶切除组（554例）及肺段切除组（552例），两组基线临床因素均衡，中位随访时间7.3年，肺段切除组5年生存率94.3%，而肺叶切除组5年生存率为91.1%，其非劣性检验P＜0.0001，优校性检验P＜0.0082。两组OS结果差异无统计学意义，说明至少在术后5年内两者的预后相差不多，但考虑到该试验纳入的均为ⅠA期肺癌患者，其预后本就较为理想，所以单纯考虑OS意义并不大，还需考察更多的因素对比两组的结果差异。

术后肺功能一共收集2个时间节点的数据，术后6个月时肺叶切除组肺功能中位数下降率为13.1%，肺段切除组中位数为10.4%，两组差异有统计学意义（P＜0.0001）；术后1年时肺叶切除组肺功能中位数下降率为12.0%，肺段切除组中位数为8.5%，差异亦有统计学意义（P＜0.0001）。这提示肺段切除术通过保留较多的肺实质，可以在术后患者肺功能恢复上有更多的优势。当然这个结果也在我们的预期当中，期待随着随访时间的延长，有更新的关于肺功能研究结果。

RFS是尤其需要关注的一个研究结果，肺段切除组RFS为88.0%，肺叶切除组为87.9%，两组差异无统计学意义。这是一个令人兴奋的结果，结合上文的结果，两组在OS和RFS并无显著差异，而在术后肺功能恢复方面肺段切除组又优于肺叶切除组，基本可以得出初步结论，对于外周小结节型非小细胞肺癌患者，肺段切除组应该作为一种标准治疗方式，甚至应该是首选手术方案。

术后复发率是另一个次要研究终点，这次发布的结果显示在随访过程中，肺叶切除组和肺段切除组分别有44例（7.9%）和67例（12.1%）复发，虽然绝对数量有差别，但两组复发率差异并无统计学意义。进一步查看局部复发率，肺叶切除组和肺段切除组分别为10.5%和5.4%，两者之间差异无统计学意义。无论是总体复发率还是局部复发率，肺段切除组均较肺叶切除组更高，这与OS及RFS结果不一致，从统计学角度来看，需先厘清复发率和RFS两者的概念。复发率指统计周期内发生复发事件数量的总和，而与事件发生时间无关；RFS的定义是复发发生时距手术的时间，或者不因复发原因的死亡距手术的时间，考虑到ⅠA期患者动辄10年以上的生存期，也许RFS更能反映两组之间的差别。

研究者在已发表的关于该研究短期结果中也分享了两组不同手术切除方式的术中及术后并发症数据，结果显示除术后漏气率这一项之外，其余结果差异均无统计学意义[1]。因为肺段切除尤其是复杂肺段切除对于手术医生提出更高的技术要求，并且如果手术切断截面使用电烧灼等操作方式，更加会增加漏气风险，这使得肺段切除组术后漏气率更高也在情理之中。

最后研究者还分享了他们目前为止的死亡相关数据，肺叶切除组和肺段切除组总的死亡人数和死亡比例分别为83（14.9%）和58（10.5%），其中两组因肺癌相关死亡的比例接近（5.1%vs.4.7%），但死于其他原因的比例差别较大（9.4%vs.4.9%），这些死因包括第二原发肿瘤、呼吸系统疾病、心脑血管疾病等，究其原因是否与肺叶切除较肺段切除损失更多肺实质，影响术后肺功能恢复，进而引起机体其他疾病有关，还需要将来进一步研究。

目前研究仍在继续随访，还有一些结果期待在将来得到进一步解答：第一，不同的病理亚型其术后辅助治疗及预后都不同，该研究纳入的病理类型以腺癌为主（90.7%），而并未看到进一步的病理亚型结果；第二，目前分享的研究结果并未说明术后是否接受辅助治疗及辅助治疗具体方案，这直接与预后结果相关；第三，期待在未来的结果披露中可以看到两组淋巴结切除数量及阳性个数所占比例。

冰非一日之寒，除了这个研究以外，JCOG对于早期外周型肺癌另有多项进行中或已结束的临床研究，包括JCOG 0201、JCOG 1211和JCOG 0804等。

JCOG 0201从2002年12月至2004年5月从31个中心共纳入811例外周型ⅠA期肺癌患者。2011年该研究将主要研究终点设置为特异性以及影像学诊断浸润性肺癌占病理诊断浸润性腺癌比例，共有545例患者可用于主要研究终点统计[2]。通过薄层CT扫描及最后的病理学结果证实，最后特异性结果为96.4%（161/167），而对于直径≤2 cm、CTR≤0.25的腺癌，其特异性为98.7%，提示针对于此类结节，其可能多为非浸润性。2019年报道中将研究重点聚焦于预后，使用侵袭性成分（不包括鳞屑样成分）作为肿瘤大小，通过Kaplan-Meier方法评估RFS，多变量Cox比例风险模型确定与较差RFS相关的独立危险因素，结果提示对于实性成分直径＞2 cm（HR，2.70；95%CI：1.40～5.23）、脏层胸膜（HR，2.17；95%CI：1.23～3.81）或者血管侵犯（HR，2.59；95%CI：1.47～4.55）的ⅠA期腺癌，其复发风险较高[3]。2020年报道中根据CTR和肿瘤大小将患者分为四组：A、B组肿瘤CTR值为≤0.5，直径≤3 cm，A组为肿瘤≤2 cm，B组为其他肿瘤；C、D组为CTR＞0.5，C组肿瘤≤2 cm，D组肿瘤为2～3 cm[4]。观察两组患者的10年OS和RFS，结果提示肿瘤直径≤3 cm、CTR≤0.5具有较好预后（OS：94.0%，89.0%vs.79.7%，66.1%；HR，2.78；95%CI：1.45～5.06），并且适用于亚肺叶切除。

JCOG 1211仍在随访中，其目的为研究肺段切除术对于直径＞2 cm、CTR＜0.5的外周型cT1N0肺癌的治疗效果[5]。该研究已于2015年9月完成患者的纳入工作，其结果将于今年公布。

JCOG 0804研究针对于直径≤2 cm、CTR≤0.25的外周型ⅠA期肺癌。自2009年5月至2011年4月，从51个中心共有333例患者纳入研究，其主要研究终点为5年RFS。2020年报道中指出，最后共有314例患者用于主要研究终点统计，其中258例接受了大楔形切除术，56例接受了肺段切除术，5年RFS为99.7%（95%CI：98.3%～99.9%），提示对于此类患者，足够切缘的亚肺叶切除已可以保证患者的预后疗效[6]。

综上所述，从目前已有和即将揭晓的随访结果来看，对于直径≤2 cm的外周型非小细胞肺癌，亚肺叶切除（肺段切除术和楔形切除术）应该成为标准的手术方式，期待JCOG 0802未来的10年随访数据和今年即将到来的JCOG 1211随访数据。