多发肺结节的外科治疗进展

王芝馀 陶润仪 冯锦腾 范坤 王泓懿 赵恒 刘博豪 李益行 张言鹏 张佳 张广健 付军科

近年来，随着人们健康意识的增强，越来越多的人开始重视癌症筛查，肺癌发病率及病死率都很高，是恶性肿瘤的筛查重点。另一方面，低剂量螺旋计算机断层扫描（low-dose spiral computed tomography，LDCT）技术的发展使越来越多的肺结节在肺癌筛查中被发现。有研究[1]显示切除的磨玻璃结节样本中20%～30%伴有其他多个肺内小磨玻璃结节病灶。而Marjolein等[2]的NELSON研究显示：在肺癌筛查中，3 392名肺结节患者中约一半存在多发肺结节。现阶段对于多发肺结节的研究相对较少，而这些患者的处理建议也尚存在争议，本文旨在收集相关的诊疗指南及文献，整理和总结多发肺结节的外科介入时机。

一、多发肺结节的定义及其现状

多发肺结节[3]是指肺内存在两个及以上直径均≤3 cm的病灶。根据肺结节内实性成分比例，可将其分为纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodules，pGGN）、伴有实性成分的混合磨玻璃结节（mixed ground-glass nodules，mGGN）、实性结节。mGGN也可称为部分实性结节。3种类型中部分实性结节的恶性率最高，依次为纯磨玻璃结节及实性结节[4]。纯磨玻璃结节是指肺内模糊的、局灶性的密度增高影，其内可见支气管征象和血管征象。实性结节是指其内全部是软组织密度的结节，血管及支气管征象被掩盖。部分实性结节是指既包含磨玻璃密度又包含实性软组织密度的结节。在多发肺结节中，主病灶是指最可疑的结节[5]，这与结节大小、形态、位置等有关，但通常是直径最大的结节，其余的结节称为次要病灶。肺结节主要根据主病灶来管理，但是也应在后续随访中持续监控次要病灶。

多发肺结节的性质可能是非肿瘤性、多原发肺癌或其他原发性恶性肿瘤的转移性肿瘤[6]。通常根据患者的临床表现与影像学检查来进行初步的鉴别诊断，结节的形态、大小和分布有助于区分其良恶性。对于多原发肺癌，有研究表明，肺癌中的多个磨玻璃影病变更多来自不同的起源[7]，而非转移性病变。且多发肺癌者中绝大多数的病理类型为腺癌[8]。

肺结节的评估方法主要包括个体或临床特征、影像学方法和临床肺癌概率[4]。临床肺癌概率是根据临床肺癌预测模型计算的结节恶性概率，目前以梅奥临床人员研发的模型应用最为广泛。影像学检查可以客观显示病灶情况及变化，是肺结节评估及后续随访中非常重要的方法。

二、多发肺结节的外科介入指征

对于多发肺结节，目前没有具体的指南发布，而在其他相关指南及文献中，有相关但不完全的描述。我们对美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、Fleischner学会等发布的相关诊疗指南中有关于多发肺结节的资料进行了整理。

1. NCCN肺癌筛查指南

2020NCCN肺癌筛查指南中无多发实性结节指南；而对于多发非实性结节可分为pGGN和优势结节具有部分实性成分。

pGGN非实性结节在随访或每年的LDCT检查中发现结节增长＞1.5 mm且结节≥20 mm可以在 6个月后复查LDCT或考虑活检或外科手术切除。

部分实性结节当结节≥6 mm且实性成分6～7 mm，3个月后复查LDCT或考虑正电子发射断层显像/计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）评估恶性风险。当实性成分≥8 mm行胸部增强CT和/或PET/CT评估恶性风险。对于评估为高危时应行活检或手术切除。部分实性结节随访或每年LDCT中，①随访LDCT无变化，但结节≥6 mm且实性成分≥8 mm：可6个月后再做LDCT，如无变化则每年复查LDCT；或行PET/CT评估，若高度怀疑肺癌应行活检或手术切除；②增长＞1.5 mm或发现新结节，其实性成分≥4 mm时应行胸部增强CT 和/或PET/CT评估，若高度怀疑肺癌应行活检或手术切除。

NCCN肺癌筛查指南对外科介入时机给予了推荐，但同时也有其他处理方法，所以具体还是需要临床医生来判断，决定是否需要外科介入。

2. Fleischner学会指南2017[5]

指南中描述：①多发实性结节：使用最可疑的结节作为管理指南。随访间隔可能因结节大小和风险而异。大小分为以下3个等级：＜6 mm （＜100 mm3）、6～8 mm（100～250 mm3）、＞8 mm（＞250 mm3）。风险分为低风险与高风险。危险因素包括：结节大小和形态、结节位置、结节增长率、肺气肿和纤维化、年龄、性别、种族、家族史、烟草和其他吸入致癌物等。根据美国胸科医师协会建议，低风险因素包括年龄较小、少抽烟、结节较小、边缘规则以及结节位于肺上叶以外区域；高风险因素包括年龄较大、大量吸烟、结节较大、边缘不规则或呈毛刺状以及结节位于肺上叶。对于多个直径＜6 mm的非钙化实性结节，不建议进行常规随访，但对于高危患者，可以考虑进行12个月的随访。对于多个至少有一个结节直径为6 mm或更大的非钙化实性结节，建议在大约3～6个月进行随访，然后根据风险大小选择在18～24个月进行第二次随访。如果存在更大或更可疑的结节，则应按照单发结节管理指南进行随访。②多发亚实性结节：≥6 mm（＞100 mm3）：在3～6个月后进行CT检查，并根据最可疑的结节进行后续处理；多个≤6 mm的pGGN通常是良性的，但应考虑对选定的高危患者在2年和4年时进行随访。该指南中只有大方向的描述，无具体时机推荐。

3. 美国胸科医师协会2013[9]

指南中对多发非实性结节无明确指南。对于有多个小而实性结节的个体，建议随访的频率和持续时间应以最大结节的大小为基础。

4. 亚洲共识2016[10]

指南提到一个人具有一个优势结节和一个或多个其他的小结节，专家组建议每个结节独立评估，不可否定根治性治疗，并且如果可以，考虑组织病理学证实是否为转移。

5. 肺结节诊治中国专家共识（2018年版）[11]

对于多发性肺结节，此共识中提到：①评估中发现有1个占主导地位的结节和/或多个小结节者，建议单独评估每个结节。②对于多发性pGGN，至少1个结节直径＞5 mm，但＜10 mm，又没有特别突出的病灶时，推荐首次检查后3个月再行CT随访；如无变化，其后也应长期随访，但间隔期可适当放宽。如果结节增多、增大，应缩短随访周期，或通过评估病灶部位、大小和肺功能情况，选择性局部切除变化明显的病灶。③PET/CT有助于诊断是否存在转移，并指导进一步评估。④对有多发肺结节的患者进行分类和选择最佳治疗存在困难时，建议多学科讨论[11]。⑤可考虑应用新技术如超声支气管镜（endobronchial ultrasound，EBUS）、虚拟导航气管镜（virtual bronchoscopic navigation，VBN）和电磁导航气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）等在一次检查操作中对多个较小的周边病灶进行活检和组织病理学评估[11]。

6. 上海市肺科医院磨玻璃结节早期肺腺癌的诊疗共识（第一版）[12]

对于多发GGNs此共识提出了相对详尽的治疗建议，整理如下：多原发肺癌的手术治疗原则为主要病灶优先，兼顾次要病灶。如多个GGNs处于同一肺叶内，可行多处肺楔形切除、肺段切除或肺叶切除；如多个GGNs位于同一侧的多个肺叶内，应根据病灶的位置，个体化设计手术方式，在符合肿瘤学原则的基础上，以尽可能保留肺功能为宜，不推荐行全肺切除术；如多个GGNs位于双侧肺内，可同期或分期行双侧电视辅助胸腔镜（video-assisted thoracic surgery，VATS）肺切除术，行双侧肺切除术者，同期双侧肺叶切除需慎重考虑，肺的总切除范围不宜超过10个肺段。应优先处理主要病灶；对于次要病灶，如在同侧，且位于优势部位，可考虑同期手术切除，如在对侧且考虑为浸润前腺癌，即不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）或原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可密切随访。对于存在残余病灶的患者应进行密切随访，若随访过程中病灶出现进展，可根据患者情况，考虑再次手术、立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）或多学科综合治疗。对于淋巴结清扫范围，该共识推荐清扫或采样3组6个以上纵隔淋巴结，至少包括第7组淋巴结。总的来说，对于肺部多发GGNs疑诊多原发肺癌时，应评估纵隔淋巴结情况（PET/CT、EBUS或纵隔镜），如果N2淋巴结阳性，则不推荐手术治疗；如果N2淋巴结阴性，可根据患者病灶分布和全身状况来决定切除所有病灶，还是只切除主要病灶[12]。

三、结语

当前对于多发肺结节的诊治尚没有明确且具有指导性的临床指南，特别是对于亚厘米pGGNs以及主要病灶切除后剩余病灶的处理问题上仍存在较大的争议[3]。多个相关指南中多发肺结节的处理原则为主要病灶优先，兼顾次要病灶，综合选择治疗方案。多发肺结节的处理方式与主要结节的大小、患者的肺癌患病风险大小以及肺结节的发展变化相关，而有关具体外科介入的时机还是依靠临床医生的判断。

多学科团队（multidisciplinary team，MDT）诊疗模式是指由多学科专家围绕某一种或某一系统疾病的病例进行讨论，在综合各学科意见的基础上为病人制定出最佳的治疗方案的治疗模式。MDT诊疗模式有利于促进临床跨学科交流和融合，有利于临床研究与基础研究的整合发展，强化跨学科团队合作与核心人才的培养，促进医疗资源的优化配置[13]。MDT方案确立和后期实施，可提高工作人员积极性和心理健康，提高对疑难问题的决策效率[13]。肺结节MDT主要由包括胸外科、呼吸内科、肿瘤内科、放疗科、介入科、影像科、病理科等专家组成。有研究显示，在发展中国家，MDT对小的实性肺结节的诊断准确性更高[14]。Ung等[15]的研究显示MDT会议对58%的肺肿瘤患者的管理计划产生了重大影响。

CT检查是评估肺结节恶性风险的重要方法，而人工智能的应用为改善风险预测的准确性提供了可能性。一项多中心研究[16]基于机器学习算法进行模型构建，跨国多中心队列进行验证，得出该预测模型在多发肺结节的快速辅助决策中有稳健表现的结论。David等[17]的研究显示，与Brock预测模型相比，LCP-CNN（the lung cancer prediction convolutional neural network）评分可以在不遗漏癌症的情况下识别出更多的良性肺结节。这有可能大大减少本来所需的CT扫描次数，从而节省大量资源，为肺结节的评估提供了多一种选择。

刘丹等[18]的研究将肺结节早期筛查纳入肺癌规范诊疗体系，建立包括健康人群筛查队列、肺结节患者队列、肺癌患者队列在内的三大研究队列，在系统、持续收集、分析各队列人群临床诊疗相关大数据后，得出肺结节/肺癌患者全程管理项目可实现肺结节高效筛查、随访与诊疗的结论，这一管理方法值得相关医疗机构借鉴。

对于无法手术切除的肺癌患者，在传统的放化疗中获益有限，许多新的局部治疗方法陆续产生。比如SBRT、消融治疗等。有研究[19]表明：SBRT与早期肺癌手术切除具有相似的预后效果。据文献[20]报道，对于同侧或对侧肺叶中出现同步性肺结节的患者，相比于广泛的根治性外科手术，SBRT表现出相对较好的效果。

通过无创的方式来实现对多发肺结节综合评估是未来发展的方向之一，如外周血中的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是肿瘤细胞坏死或凋亡后释放到外周血中的游离DNA，是一种特征性的肿瘤标志物。有研究[21]表明：与健康人群相比，非小细胞肺癌患者的外周血ctDNA水平明显升高，并且与原发肿瘤组织具有一致性。Chen等[22]的研究显示：可以使用血浆中的一组甲基化启动子基因来检测早期非小细胞肺癌，这种方法具有较高的灵敏度和特异性，甚至可以将检测范围扩展至亚厘米结节。又例如外泌体所包含的各种蛋白质、核酸等生物活性内容物对受体细胞的生物学性状及肿瘤微环境发挥重要的调节作用。外泌体源性miRNAs有望在临床上成为新型的肺癌早期诊断和预后判断生物学标志物[23]。

总的来说，越来越多的相关研究使多发肺结节的处理向更加精准、无创以及个体化的方向发展。