注射用环磷酰胺致儿童患者严重呕吐不良反应1例

邓后亮 李亚冰 广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心药学部，广东省广州市 5063； 广东省妇幼保健院药学部

1 病例资料

患儿男，8岁，体重43.2kg。2年前因“眼睑浮肿半月”来我院就诊，入院检查尿蛋白5+，胸片提示支气管炎，遂以“肾病综合征，支气管炎”入院，并口服激素醋酸泼尼松片治疗，浮肿消退，出院后规律复诊并口服激素甲泼尼龙，连续近10个月尿蛋白阴性。1年前患儿因感冒复查尿蛋白3+，调整激素用量，但是尿蛋白仍反复阳性。1周余前患儿无明显诱因出现咳嗽，白天为甚，咳黄色黏痰，流清涕，无发热、气促、喘息，无头晕、头痛，无恶心、呕吐、腹胀、腹泻，至我院门诊就诊，予对症治疗以及抗菌治疗后，患儿症状有所好转。门诊以“肾病综合征”收入我院肾内科行环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)冲击治疗。患儿入院后完善相关检查，排除感染等禁忌证后予注射用CTX(安道生)350mg，溶于0.9%氯化钠100ml中，静滴2h，1次/d。治疗期间嘱咐患儿及家属清淡饮食，多饮水，并且密切监测呕吐、腹痛、血尿等CTX常见的不良反应。然而，用药的第2天清晨患儿突然出现剧烈呕吐，无腹泻、发热等不适，呕吐物为胃内容物。考虑为CTX引起的不良反应，予托烷司琼止吐，但治疗2d患儿呕吐并未改善。临床药师结合最新文献资料和患儿具体情况建议调整用药方案：停用托烷司琼，并予甲氧氯普胺(胃复安，灭滴灵)，患儿经该方案治疗后呕吐得到控制。

2 讨论

环磷酰胺(CTX)是一种无活性前体细胞毒类药物，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，转变为有活性的磷酰胺氮芥而起作用，其机制是与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成和干扰RNA的功能，从而抑制肿瘤和免疫细胞的增殖[1]。CTX可作为免疫抑制剂，用于器官移植时的免疫抑制以及自身免疫性疾病，如严重类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、儿童肾病综合征等。对于频繁复发的肾病综合征患儿，指南推荐常规联合使用CTX，以延长缓解期和减少糖皮质激素的用量[2]。然而，CTX可能会导致严重不良反应，如骨髓抑制、感染易感性增加、致畸性、膀胱毒性等。CTX的累积剂量是其不良反应发生的主要危险因素，因此降低累积剂量和减少用药时间可以最大限度增加用药安全。文献报道间歇性大剂量冲击给药可使累积剂量减少至少60%，而且疗效肯定以及不良反应发生率降低[3]。基于上述原因，本文患儿采用冲击疗法。需要注意的是，CTX疗效和不良反应的发生存在显著的个体差异。药物基因组学研究发现P450、醛脱氢酶(ALDH)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)等代谢酶和P-糖蛋白等转运体的基因多态性影响CTX疗效和不良反应的发生[4]。

本文患儿在接受CTX后的第2天即发生了剧烈呕吐。笔者首先对该不良反应和CTX相关性进行分析：患儿呕吐出现与用药有合理的时间关系；采取相关对症治疗后，不良反应症状得到改善；停用该药，不良反应未再发生。根据国家药品不良反应监测中心推荐的因果关系评价法判断该药引起的不良反应为很可能[5]。呕吐是CTX常见的不良反应，临床药师将该案例以已知的严重不良反应及时上报至国家药品不良反应监测中心。

化疗所致的恶心呕吐是患者最严重且最痛苦的不良反应之一，可分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5种类型[6]。化疗药物的固有致吐性是决定用药期间发生呕吐可能性的最重要因素，此外患者本身的个体差异也会影响呕吐的发生和严重程度，如年龄、性别、饮酒史、合并用药情况、身体状况等。预防或治疗化疗引发的呕吐的常用药物有5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受体拮抗剂、神经激肽-1受体(neurokinin-1 receptor，NK1R)拮抗剂和糖皮质激素等[7]。本例患儿接受的CTX属于中度致吐药，并且发生了延迟性呕吐，初始治疗给予托烷司琼，但是呕吐并未被控制。托烷司琼属于5-HT3受体拮抗剂，虽然其治疗指数较高，并且对化疗药物诱发的急性呕吐疗效肯定，但是对延迟性呕吐治疗效果证据不足[8]。有文献报道甲氧氯普胺适用于一线药物难治性的儿童患者[9]。据此，临床药师建议停用托烷司琼并给予甲氧氯普胺。甲氧氯普胺为多巴胺D2和5-HT3受体拮抗药，作用于中枢和胃肠道，主要通过抑制脑干网状组织中枢呕吐感觉区的多巴胺受体，阻断化学感觉神经传导介质多巴胺D2的作用而发挥止吐作用。需要注意的是，甲氧氯普胺可能会诱发椎体外系反应，儿童患者不宜长期使用。

本病患是儿童特殊人群，他们在体格和器官发育等方面不同于成人，儿童用药有以下特点[10]：(1)儿童新陈代谢旺盛，药物在体内吸收、代谢、排泄的过程通常比成人快；(2)儿童体液占比较大，水盐转换率高，极易出现水和电解质的调节失衡，从而影响药物在体内的处置；(3)儿童肝、肾功能不完善，对某些药物的代谢和排泄减弱，因此用药不当易致不良反应或中毒；(4)儿童抵抗力差，易患各种感染性和营养缺乏性疾病，而这些疾病往往又反过来影响机体对药物的耐受能力；(5)先天遗传因素，对某些药物具有先天性异常反应；(6)儿童处于生长发育期，某些药物使用可能产生不良后果，如激素长期应用会影响其发育，某些中枢抑制药会影响其智力发育等。

综上所述，儿科临床药师在临床实践中要更加密切关注患儿用药后的体征变化，尤其在使用治疗指数较窄等特殊药品时，需加强药学监护，以保证治疗安全有效，减少或避免药品不良反应的发生，在发生不良反应后积极与医生共同寻找原因并及时采取干预策略，以促进儿童合理用药。