血尿酸与急性脑梗死后出血转化相关性的研究进展*

汤 也 综述，李光勤 审校

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016)

出血转化(HT)是急性脑梗死自然病程的一部分，也是治疗措施的重要并发症，由于目前不同研究的纳入人群、治疗方案、HT的诊断标准的不同，急性脑梗死患者中HT的发生率波动较大，为0～5%，其中接受溶栓治疗的患者症状性HT的发生率相对一致(2%～7%)[1]。HT不仅与不良预后相关(症状性HT)，而且会带来治疗矛盾，即是否抗血小板及抗凝治疗，其在临床诊疗过程中的意义重大。为了进一步提高预后，同时规避治疗矛盾引发的潜在医患纠纷，了解HT的影响因素及发病机制十分必要。目前已有研究证实氧化应激反应与HT的发生相关[2]，而尿酸作为人体中的内源性抗氧化剂，其与HT的关系十分值得研究。因此，本文对HT与尿酸的临床研究进行综述。

1 HT的发病机制

关于HT的发病机制研究较多，目前认为缺血再灌注与血脑屏障破坏为产生HT主要的机制[3]。血脑屏障破坏导致HT的主要因素在卒中各个时期有所不同[4]：在超急性期，突然的缺氧、缺糖导致Na+-K+-ATP酶缺乏正常工作所必需的两个重要底物，导致钠离子在细胞内堆积，进而导致细胞毒性水肿，使得血脑屏障通透性增加，从而导致HT[4-5]；在急性期，神经炎性反应成为导致血脑屏障通透性增加的主要原因[6]，此阶段促炎性细胞因子增加所导致的炎性反应使血脑屏障破坏产生HT[7]；亚急性期，由于急性期的炎症使得新生血管增加,而不成熟的血管会使血脑屏障通透性增加引发HT[4]。缺血再灌注为HT的另一重要机制，缺血脑组织再灌注后会通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等途径产生活性氧自由基[8]。增加的氧自由基将进一步损伤脑细胞的蛋白、脂质及核酸，从而导致血脑屏障破坏[9]。此外，动物实验中，研究者发现相较于大脑中动脉永久闭塞的小鼠，大脑中动脉阻塞后再灌注小鼠的HT发生率显著提高，并且梗阻与再通的间隔时间越长HT的发生率越高[2]。

2 尿酸的特性

2.1抗氧化作用 尿酸可通过多种途径发挥抗氧化作用，AMES等[10]发现，生理浓度下尿酸通过清除单态氧、氢氧自由基、羟自由基等方式抑制脂质和血红蛋白的过氧化反应，从而保护红细胞免受过氧化损伤。此外，尿酸还可通过除自身直接与氧自由基反应以外的机制实现抗氧化作用，DAVIES等[11]发现尿酸可与三价铁离子形成稳定的尿酸-三价铁复合物，从而显著抑制三价铁离子催化的抗坏血酸的氧化反应及脂质过氧化反应，而此过程中尿酸自身并不参与氧化还原反应。

2.2尿酸的促炎及促氧化作用 既往有研究发现尿酸与促炎性细胞因子相关，粒细胞减少的小鼠在外源性注射尿酸后血浆中肿瘤坏死因子α等促炎性细胞因子水平较对照组显著升高，并且使用别嘌呤醇、碳酸氢钠等降尿酸药物后，促炎性细胞因子浓度显著降低[12]。此外，尿酸还可通过抑制内皮细胞一氧化氮的合成导致内皮细胞氧化应激增加，实验中研究者将培养脐静脉内皮细胞的试管分为4组：一组作为对照组，其余3组给予不同浓度的尿酸，培养一段时间后发现，尿酸浓度越高的组中一氧化氮的浓度、内皮一氧化氮合成酶的活性、细胞的凋亡率越高，随后研究者又将内皮细胞试管分为尿酸组、尿酸加外源性抗氧化剂组、对照组，检测氧自由基的浓度后发现尿酸组中的氧自由基浓度较对照组明显增加，而尿酸加外源性抗氧化剂组的氧自由基较尿酸组显著降低并且与对照组差距不大[13]。

2.3氧化还原穿梭 在不同环境中尿酸作用可能并不单一，HAYDEN等[14]通过分析发现尿酸可能具备氧化还原穿梭特性，即尿酸在病理生理过程中表现出的抗氧化作用还是促氧化的作用与其所处的环境密切相关，如果所处环境中的其他抗氧化物质的损耗或者氧化物质供给增加会使尿酸由抗氧化穿梭到促氧化。

2.4尿酸作用的性别差异 尿酸作用在男性患者与女性患者中的差异已被多个研究证实[15-16]。一项纳入5 700例患者的前瞻性队列发现，尿酸为男性卒中的危险因素(RR=1.31,95%CI1.14～1.50)，对女性患者而言，尿酸与卒中发病无关(RR=1.13,95%CI0.94～1.36)[15]。另一篇纳入2 686例中老年人的横断面研究发现，男性患者中高尿酸组相对于低尿酸组发生脑微出血的比例更高(OR=2.46，P=0.013),与之相反，女性患者中高尿酸组相对于低尿酸组发生微出血的比例更低(OR=0.039，P=0.040)[16]。

尿酸性质复杂，并且相比于基质金属蛋白酶(MMP)等已证实的与HT相关的血生化标志物[17]，尿酸测定在临床中更广泛，控制尿酸水平较容易，因此尿酸与HT的关系具有重要的临床意义，值得进一步明确。

3 尿酸与HT的临床研究

3.1研究的概况 近年来，关于尿酸与HT的临床研究逐渐增多，多个临床研究均探讨了尿酸与HT的关系。四川大学华西医院SONG等[18]发表了一项纳入了1 230例患者急性脑梗死的回顾研究：研究纳入发病7 d以内的缺血性卒中患者，入组患者在入院24 h内完善头颅CT检查和静脉抽血相关化验，7 d内复查头颅MRI检查或于神经系统病情变化时行头颅CT检查，该研究发现相较于低尿酸三分位组的患者，高尿酸三分位组与中尿酸三分位组患者的HT发生率显著降低(高尿酸三分位组：OR=0.033，95%CI0.013～0.086；中尿酸三分位组：OR=0.432，95%CI0.266～0.702)。另一项回顾性研究来自首都医科大学宣武医院，该研究纳入247例发病6 h内接受了血管内治疗前循环缺血性卒中患者，患者治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分>5分，尿酸等抽血检查在入院即完成，研究结果与CHEN等[19]研究结论类似，高尿酸四分位组患者HT的发生率更低(OR=0.383,95%CI0.173～0.848)，但短期预后各尿酸四分位组间无明显差异。然而，来自南京医科大学附属脑科医院的YUAN等[20]的研究与前两者的研究结论完全相反，即在611例接受了机械取栓治疗的患者中，高尿酸组患者发生症状性HT的比例更大，并且其线性回归模型中尿酸与HT呈倒U型相关，其纳入、排除标准与首都医科大学宣武医院研究类似。此外，一项刊登在柳叶刀上的多中心随机对照试验URICO-ICTUS中，研究纳入起病4.5 h内重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓的缺血性脑卒中患者，同时治疗前NIHSS评分6～25分，排除痛风性关节炎或肾病史/近期摄入别嘌醇或锂及血清肌酐浓度为114 μmol/L。研究者将411例接受溶栓治疗的急性脑梗死患者分为两组，一组给予外源性尿酸，另一组予以安慰剂，两组症状性HT发生率并无显著差异(RR=1.43,95%CI0.52～3.93,P=0.494)，两组间良好预后比较也没有统计学意义(RR=1.23，95%CI0.96～1.56,P=0.099)[21]。

3.2研究结论的解读 尿酸与HT的临床研究结论并不统一，原因可能如下。(1)各研究纳入患者所接受的治疗差异较大：包括了接受溶栓治疗的患者[21]、接受机械取栓治疗的患者[20]、接受血管内治疗的患者(包括机械取栓和动脉溶栓)[19]、不限制治疗措施的患者(包括接受了溶栓及取栓的患者和未接受溶栓及取栓的患者)[18]。溶栓作为HT的独立危险因素已被证实[22]，因此其对研究尿酸与HT关系的影响不容忽视。取栓在既往研究中虽未能证实其与HT独立相关[23]，但由于其再通治疗的性质与HT机制吻合，因此仍可能对研究结果产生影响。(2)尿酸的两面性：尿酸既具有抗氧化性[10]又具有促氧化作用[13]的两面性在基础研究中已经被充分证实。临床研究中尿酸的两面性亦有体现，其与不良预后呈U型曲线的关系被多个研究者发现，SEET等[24]的研究中低尿酸水平(<280 μmol/L)与高尿酸水平(>410 μmol/L)的患者不良预后比例较高。另一项队列研究对9 125名中年人进行了长达23年的随访，根据基线尿酸水平分为5个亚组，最低的与最高的五分位尿酸组的发生致死性卒中风险增加，并且以作为出血性卒中结局指标后，上述相关度更高[25]。因此相较于上述纳入9 125名的大样本队列研究，目前关于尿酸与HT的临床研究的样本量相对较少，研究结论的不同可能仅系尿酸的两面性在不同抽样的具体表现而已。(3)纳入人群入院时间不同：SONG等[18]的纳入标准为卒中起病后7 d以内的患者，上述其余3项临床研究[19-21]纳入人群的入院时间均限制在起病后6 h以内。既往已有研究证实卒中患者的血尿酸水平会随时间发生变化，其发现患者血尿酸水平在卒中发病后7 d内随时间逐步下降，此后逐步回升至基线水平，总体呈U型曲线[26]。因此，各研究中纳入人群入院时间不同，亦可能导致研究间结论不一。

4 小结与展望

关于尿酸与HT的临床研究数量仍较少，且结论不一致，其原因可能系研究间纳入标准不同、接受的治疗方案不同及尿酸作用的两面性。目前大部分研究对象为接受溶栓和取栓等再灌注治疗的患者，以未接受再灌注治疗的患者为研究对象的较少，而这部分患者在临床中占比更大，并且由于再灌注治疗本身与HT的机制中的缺血再灌注机制一致，其对研究的干扰不可忽视，因此现有研究结论不足以阐明尿酸与HT的关系，且在临床中的应用受限。此外现有研究多为单中心回顾性研究，并且用于分析的尿酸数据仅为患者入院时单次测量的数据，缺乏对尿酸的动态监测，尿酸与HT的具体关系仍需进一步探索。综上，由于尿酸作用的复杂性及现有研究结论的不一致，目前尿酸与HT的关系仍不明确，因此仍需大型、多中心、前瞻性研究对接受不同治疗的脑梗死患者血尿酸水平多次监测以明确尿酸在脑梗死后HT发生过程中的作用。