OCTA技术在视网膜静脉阻塞治疗前后的应用研究进展*

周家林 综述，刘丹宁 审校

(重庆医科大学附属第二医院眼科，重庆 400010)

光学相干断层扫描血管成像(OCTA)是一种非侵入性血管成像技术，可实现无创性分层可视化视网膜和脉络膜微血管系统，特别是黄斑、视盘周围的细微结构，已广泛用于眼科各疾病的诊断及监测中[1]。OCTA原理是在同一位置进行连续的B扫描，由于红细胞等血流成分的运动，则在血流部位的散射率或散射会发生变化，通过算法确定并放大这种差异则可实现血管成像[2]。视网膜静脉阻塞(RVO)是全球第二大致盲性视网膜血管性疾病，其常见并发症包括黄斑水肿(ME)、黄斑缺血、新生血管等，是造成严重视力障碍甚至失明的重要原因[3]。眼底荧光血管造影(FFA)是RVO诊断及分级的“金标准”[4]，但存在无法分层、染料积存所致微血管结构不清，以及造影剂不良反应的不足。OCTA能够提供视网膜浅层、深层毛细血管及脉络膜毛细血管层等信息，定性和定量研究视网膜血管结构变化，是FFA的有效补充，为疾病的发病机制和治疗方法的评估提供了更多的可能性。近年来，大量研究者通过OCTA技术研究RVO的发展、治疗前后的微血管结构变化，不断寻找视力预后相关因素。本文就OCTA在RVO中的临床应用现状进行综述，重点分析RVO的微血管变化，并探究RVO继发ME的复发因素。

1 OCTA在正常眼底的微血管图像特点

视网膜是人体耗氧率最高的组织之一，其血供主要来源于视网膜中央血管系统和睫状血管系统。由于OCTA技术的发展，现已可通过OCTA得到接近组织学水平分辨率的视网膜分层微血管结构图像，临床上主要应用OCTA定量研究血管密度、中心凹无血管区(FAZ)等。血管密度常分为浅层血管密度(SCP)、深层血管密度(DCP)、视盘周围放射状毛细血管密度(RPC)等。关于FAZ的最新研究主要集中在面积、周长、非圆度指数(AI)、中央凹血管密度300(FD-300)等。健康者FAZ面积与性别、眼轴、视网膜厚度、黄斑血流密度、视网膜神经纤维层(RNFL)和神经节细胞层厚度有关[5]，且FAZ面积随年龄增长而增加。AI定义为测得的周长与相同大小圆形区域的周长之比，形状越接近圆形，则值越接近1，是描述视网膜血管疾病中FAZ不对称性的可靠参数。FD-300是指围绕FAZ的宽300 μm圆环内的血管密度(包括SCP和DCP)，用于评估FAZ周围的血管密度[6]。RPC是自视神经乳头(ONH)发出的毛细血管系统，彼此平行并放射状排列在ONH周围滋养RNFL[7]。OCTA可显示RPC并量化血管灌注状态。在青光眼[8]和糖尿病[9]患者中已有RPC丢失的报道，被认为是评估血管功能障碍的可靠参数。健康者的OCTA及FFA对SCP的显像具有高度一致性，而对于FFA成像困难的DCP和RPC，OCTA也能够清晰成像[10]。

2 OCTA在RVO中的应用

RVO典型表现为视网膜静脉系统迂曲扩张、视网膜出血、渗出等，运用OCTA可观察到ME、微动脉瘤、毛细血管扩张、视网膜毛细血管无灌注区、FAZ的破坏及侧支血管的形成，还可定量分析黄斑和视盘区域不同血管层中血管密度的降低。

2.1ME RVO发生后，由于视网膜静脉充盈、迂曲、血液循环障碍等导致血视网膜屏障破坏，当液体渗漏、积聚超过自身的液体清除能力时，即出现ME。FFA的黄斑花瓣样强荧光及频域OCT(SD-OCT)测得的中央视网膜厚度值(CRT)能定性及定量评估显性ME[11]。OCTA能够更早期发现黄斑囊样水肿的存在，通过分层显像发现在DCP减少或消失的区域中出现囊腔样间隙，并证实为黄斑囊样水肿[12]。这说明RVO所致的ME解剖结构改变早于FFA及SD-OCT的评估。因此，利用OCTA分层及高分辨率的优势可大大提高RVO的ME检出率。COSCAS等[11]对54例RVO患者应用OCTA、FFA等检查发现，在同等条件下，OCTA对ME的检出率高达90.4%，高于FFA(68.0%)及SD-OCT(75.5%)。ME与RVO黄斑血管密度改变存在密切关系。在ME复发的患眼中，DCP降低量相比SCP减少量更为明显，提示DCP降低是ME复发的关键因素[13]。

2.2血管密度

2.2.1SCP及DCP OCTA另一优势在于能定性及定量研究RVO眼的微血管变化。所有RVO中SCP与DCP均显著降低，其中视网膜中央静脉阻塞(CRVO)比视网膜分支静脉阻塞(BRVO)更为严重[14]。SCP在部分RVO眼中减少(CRVO 63%,BRVO 66%)，而DCP在所有RVO眼中均显著降低；此外，在53%CRVO与25%BRVO对侧眼中DCP也显著降低[14]。而且无灌注区在RVO眼的DCP中更为常见[11]，这表明DCP比SCP更易受视网膜缺血的影响。在定性基础上，SAMARA等[15]通过OCTA定量分析发现BRVO患眼的SCP与DCP均显著低于对侧眼(SCP：患眼48.07%vs.对侧眼57.67%；DCP：患眼52.60%vs.对侧眼57.67%)，而且BRVO眼的未累及区域的血管密度也低于对侧眼，并证实其SCP和DCP的下降，且与logMAR视力呈负相关[6]。以上几项研究表明，SCP和DCP在RVO中均有明显减少，但DCP相比SCP更易受RVO影响，DCP可能是RVO严重程度的关键指标，RVO可能是双眼系统性改变的结果，并且在RVO发作前就可能已出现血管丢失。

2.2.2视盘周围放射状毛细血管 与健康眼相比，RVO眼的RPC血管密度明显降低[6,16]。而且BRVO眼在后极部和RPC的血管密度降低明显低于对侧眼[6]。这表明，RVO能够造成明显的RPC血管密度降低，提示RVO即使在未发病的对侧眼中也可能引起RPC结构异常。有研究显示，RVO患眼及对侧眼RNFL厚度均存在降低的趋势[17]。而且，RPC血管密度与平均RNFL厚度呈正相关[7]，提示随着RVO疾病的进展，RPC血管密度降低可能是引起视网膜神经纤维萎缩、视觉功能下降的危险因素。

2.2.3侧支血管 RVO发生后，由于血流动力学和流体力学改变，可在急性期形成侧支血管。侧支血管来源于现有的视网膜毛细血管床，而不是新生血管，并连接阻塞血管与邻近未阻塞血管，常表现为迂曲、扩张，血流缓慢[18]。侧支血管循环的建立有利于缓解RVO导致的视网膜缺血，并减轻水肿、改善视力。OCTA测量发现侧支血管可在67%CRVO眼和63%BRVO眼中观察到，RVO眼中侧支血管主要位于DCP内，这有助于进一步了解RVO慢性阶段的再灌注[14]。但是约1/3的侧支血管存在渗漏、微血管瘤，出现局灶性渗漏、顽固性ME，这种ME在报道中通常需要更多的抗新生血管生成因子(VEGF)治疗次数[19]。

2.3中心凹无血管区 OCTA在SCP层面测得的FAZ面积与FFA具有良好的一致性，而OCTA更可进一步测得DCP层面的FAZ面积，比FFA更具优势[3]。对于RVO疾病，深层FAZ面积更能显示RVO缺血状态，而且FAZ面积可以预测视功能预后。研究发现，RVO患眼浅表和深层视网膜中的FAZ面积增加，且与视敏度呈负相关[15]。此外，RVO对侧眼的FAZ面积也明显大于健康人眼，这表明RVO患眼及对侧眼的DCP均有不同程度的缺血[14]。从FAZ形态学分析来看，RVO患者存在明显FAZ 形态异常。这种形态异常与缺血、预后均密切相关。从RVO 的AI值及FD-300等FAZ形态学指标分析可见，与对侧眼及健康人眼相比，BRVO眼AI值明显变大、FD-300明显下降，表明RVO患眼FAZ形态更加不规则，使患眼缺血程度的评估更加便捷[6,20]。

3 OCTA评价玻璃体腔注药治疗效果

ME是RVO视力障碍的最主要原因，目前临床上已将抗VEGF药物、地塞米松植入剂列为一线治疗，有效减轻了RVO患者ME并大大改善了视力预后[2]。然而，不同患者的治疗反应存在不同，部分难治性ME，需要更长期、重复、联合治疗。因此，OCTA治疗前后微血管变化分析及复发因素评估值得重视。

3.1评估治疗后微血管变化与视力预后关系 自OCTA实现分层量化视网膜微血管结构以来，涌现出多项视力预后因素的定量研究。首先，SCP、DCP的定量研究占主要比重，其治疗前后差异与视力预后密切相关。一项短期随访1个月的BRVO研究显示，SCP、DCP和FD-300等OCTA参数治疗前后存在差异，并与视力预后呈正相关[20]。另一项随访1年的研究指出，基线SCP和DCP越高，视力预后越好[21]。并且，DCP的保持是BRVO的视力预后好的重要因素[20]。同时，RVO继发的ME的发生与DCP降低密切相关。YEUNG等[22]对30例经抗VEGF药物治疗的BRVO患者随访了至少6个月后，根据是否存在ME将患者分为良好反应组和难治组，发现两个研究组的SCP和DCP均较正常对照组显著降低，但难治组的DCP与SCP之比(DSFR)较正常对照组明显降低，而良好反应组的DSFR与正常对照组无差异。这可能意味着SCP和DCP在视网膜微血管系统的比率保持一致对于维持视网膜组织的正常生理功能至关重要。良好反应组的DCP的保存相对较好，而难治组的DCP的损伤相对严重，表明DSFR可能是一种预测RVO良好治疗反应的定量、客观的生物标志物。其次，FAZ面积也是评估RVO治疗预后的重要指标。另一项研究对69例BRVO患者使用抗VEGF治疗，OCTA定量结果显示扩大的FAZ面积与较差的BCVA显著相关[23]。再次，RPC也可以作为治疗前后评估的相关指标。NICOLAI等[24]对18例CRVO患者进行抗VEGF治疗后，比较治疗前、治疗后1个月及4个月OCTA定量数据，证实RPC较治疗前显著增加。因此，保护微血管结构对于改善RVO的视力预后至关重要。OCTA可提供更多RVO微血管信息，并有助于预测患者的长期视力预后。

3.2预测ME复发因素 先前的研究表明，通过OCTA和FFA确定的黄斑血管密度降低与抗VEGF治疗后的ME复发有关[25]。WINEGARNER等[26]对抗VEGF治疗的48例RVO患者随访12个月，发现少数患者SCP(6眼，13%)、DCP(10眼，21%)存在无灌注区的进展，治疗后SCP、DCP降低与ME复发次数显著相关。HASEGAWA等[27]发现BRVO继发ME患者初次抗VEGF治疗后1个月的黄斑血管密度越高，12个月时ME复发率越低。视网膜内层紊乱(DRIL)定义为神经节细胞层、内丛状层复合物、内核层和外丛状层之间的界限不清，代表局部微环境异常，涉及感光细胞和构成外丛状层的次级神经元(双极细胞)之间的突触异常。持续性突触异常可能会导致感光器逆行损伤。DRIL存在可降低视网膜吸收细胞外液的能力，从而导致水肿，还可能会影响RVO的视力改善。SUZUKI等[28]最近研究显示，RVO患眼的中央凹处存在DRIL是BRVO继发ME复发的独立危险因素。

4 OCTA的局限性及展望

尽管OCTA在黄斑视盘血管成像方面可优于FFA，但仍存在限制与不足。首先，OCTA扫描范围小，无法替代FFA做到全视网膜血管成像。目前有研究在OCTA机器上使用光学辅助装置来增加视野[29]，或将多个单独的OCTA图像进行拼接以获得高分辨率的广视野图像，但需要解决耗时及患者固视问题[4]。其次，OCTA不能观察血管渗漏，故不能评估血视网膜屏障完整性等信息。再次，OCTA尚无法解决对视网膜自动分层，特别是合并ME、视网膜萎缩、视网膜劈裂等异常结构时存在分层不准确的问题。最后，如何解决扫描过程中伪影问题也是OCTA亟待解决的难点。研究表明，OCTA通过去除伪影算法可显著改善DCP的血管密度分析[30]。此外，不同OCTA设备的硬件和软件算法尚未标准化，可能导致不同研究之间出现差异[30]。总之，OCTA为我们提供了一种定量研究微血管的便捷方法，尤其评估对RVO毛细血管床的治疗效果具有独特的优势。需要进一步研究，以评估经治疗的RVO的ME和微血管结构变化，以不断改善RVO的诊疗评估和管理。