2 型糖尿病发病及诊疗新进展

梁伟

（西安医学高等专科学校 医学技术系，陕西 西安 710309）

0 引言

糖尿病 (diabetes mellitus，DM)是以机体常年高葡萄糖水平及脂肪蛋白质代谢紊乱为典型症状的代谢性疾病。DM 现已成为危害我国人群生命健康的主要“杀手”之一。据统计[1]，目前我国DM 患病人数已达 1.144 亿，并以每年 1000 万人的速度递增，并且患病人群呈年轻化态势；我国80%的死亡与DM 有关。按照治疗需要，DM分为1 型、2 型、特殊类型DM及妊娠DM[2]，我国DM 患病人群中超过90%为2 型糖尿病 (type 2diabetes mellitus，T2DM)患者。本文在参阅大量文献基础上对T2DM 做简要概述，以期为近年来T2DM 的研治现状提供相应参考资料。

1 T2DM的诊断

T2DM 患者常伴有“三多一少”的典型临床症状。T2DM 的诊断标准为VPG（餐后血浆葡萄糖）≥ 11.1 mmol/L；或FPG（空腹血浆葡萄糖）≥ 7.8 mmol/L；或OGTT（口服葡萄糖耐量实验2h）后的PG（血浆葡萄糖）≥ 11.1 mmol/L。

2 T2DM的自然病程特点

T2DM 自然病程的主要特点是机体内发生胰岛 β 细胞分泌功能缺陷和胰岛素抵抗。在过去的研究中学者们对于这两个病理环节哪一个是T2DM 最基本的病理生理变化存在不一致的看法，对T2DM 发病的始动因素研究也存在争议。但能肯定的是对胰岛 β 细胞胰岛素分泌功能缺陷和外周组织存在的胰岛素抵抗加以有效控制，能很大程度上缓解T2DM 的损害。

2.1 T2DM存在胰岛 β 细胞分泌功能缺陷

正常情况下，空腹喝葡萄糖会刺激胰岛素分泌增加，若机体长期在高浓度血糖刺激下，胰岛 β 细胞的胰岛素分泌功能出现缺陷，胰岛 β 细胞胰岛素代偿性高分泌逐渐不能维持，体内出现糖耐量受损和空腹高血糖，继发T2DM。

T2DM 时胰岛 β 细胞分泌功能缺陷的主要病变表现为：胰岛 β 数量减少、胰岛 β 细胞分泌胰岛素功能衰退、胰岛素分泌脉冲方式异常变化、胰岛素原活性降低、体内 β 细胞对葡萄糖的敏感性降低等病变。数据显示，长病程T2DM 患者体内 β 细胞相比正常人群会减少20%-40%[3]。T2DM 至疾病后期时，患者 β 细胞功能衰退。T2DM 中胰岛素的分泌谱紊乱，正常的间隔13 min脉冲消失，出现高频5-10 min 脉冲[4]。在持续的胰岛素抵抗和持续的高血糖刺激下，β 细胞 PC-3 和胰岛素原的合成增加，导致胰岛素原和胰岛素比值上升，胰岛素原生物活性约为胰岛素的15%[5]。随着OGTT 1h 血糖的升高，β 细胞对葡萄糖的敏感性与血糖最低组比较下降 50%-70%，β 细胞分泌胰岛素功能降低至少60%[6]。

2.2 T2DM存在胰岛素抵抗

T2DM 时期的典型病症为机体局部或全身存在胰岛素抵抗，其主要病变表现为胰岛素抑制肝脏葡萄糖产生的功能降低、胰岛素参与葡萄糖摄取、转化的功能降低。数据显示：T2DM 患者的基础肝脏葡糖糖产生显著高于正常人（每分钟增量≥0.5 mg/kg ），并且基础肝脏葡糖糖产生与空腹状态下的高血糖密切相关[7]。T2DM 患者外周脂肪组织摄取葡萄糖的比率为2%-3%，而正常人机体外周组织摄取葡萄糖比率可达75%，T2DM 患者体内对葡萄糖的处理速率与正常人相比差异为每分钟 2.5 mg/kg。

致力于T2DM 时机体胰岛素抵抗机制研究的学者们认为：T2DM 时机体内的胰岛素分子结构功能发生异常，与胰岛素拮抗的相关激素会分泌增多，胰岛素靶细胞和靶器官上的相应受体数量减少、并且这些受体存在结构功能的受损[8]均是T2DM 时期机体产生胰岛素抵抗的原因。

2.3 胰岛 β 细胞功能缺陷和胰岛素抵抗共同作用为T2DM成因

目前研究认为：T2DM 发病的中心环节是胰岛 β 细胞分泌功能缺陷和胰岛素抵抗，前者是其发病的必要条件，后者则贯穿在T2DM 发病的始终。对糖耐量正常的美国Pima 印第安人进行纵向多次检查，发现在糖耐量由正常转变为降低过程中伴随体重增加、胰岛素刺激的葡萄糖处置率及AIR 降低，说明在T2DM发病早期即出现胰岛素分泌及胰岛素作用敏感性的缺陷。报导中国的T2DM 患者在NGT →IGT 发展阶段，胰岛素抵抗发挥主要作用，IGT →T2DM 发展阶段，胰岛素分泌功能受损会伴随胰岛素抵抗一起促进病情的进展。这些结果说明胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷在T2DM 的发病过程中皆起作用，只不过不同的群体及不同的个体这两者的作用程度可能有程度上的差别。

3 长期高糖高脂饮食对T2DM的影响

大量研究表明：长期高糖高脂饮食是引发T2DM患者体内胰岛 β 细胞损伤和胰岛素抵抗的重要诱因，这主要是通过糖毒性和脂毒性机制来开展的。

3.1 长期高糖高脂饮食通过糖毒性机制促进T2DM

长期高糖高脂饮食会致使机体长期处于高血糖环境中，机体对胰岛素的需求不断增加，胰岛 β 细胞就会处于持续激活状态，导致胰岛β 细胞内胰岛素储存消耗，加重高血糖，反过来使β 细胞功能更加恶化，形成糖毒性损伤。

糖毒性损伤胰岛 β 细胞的机制主要涉及 β 细胞对血糖升高的敏感性、胰岛素基因的表达、胰岛素的合成、β 细胞内胰岛素储存量以及 β 细胞凋亡等过程。将分离的大鼠胰岛在高葡萄糖环境中培养，检测胰岛素mRNA 表达水平发现培养6 周胰岛素mRNA 水平会下降约50%。实验动物已证实长期高血糖可抑制 β 细胞转录因子胰腺十二指肠同源异形盒-1 (PDX-1) 和胰岛素启动子原件3b 结合蛋白 (RIPE3bBP) 的活性，抑制胰岛素基因的表达[9]。分离的胰岛在超生理浓度3 倍的葡萄糖刺激中培养较之在生理浓度葡萄糖液中培养促凋亡因子Bad、Bid 和Bik 表达升高，而抗凋亡因子Bcl-kl 表达下降，细胞凋亡显著升高[10]。

高糖环境可造成机体胰岛素抵抗。糖毒性诱导机体胰岛素抵抗可能是通过阻碍胰岛素信号转导进行的。胰岛素刺激STZ 诱导的 T2DM 大鼠的骨骼肌发现，骨骼肌上参与葡萄糖摄取利用的Akt-PKB 磷酸化和GLUT-4 转位严重阻碍[11-12]，类似的研究结果在Zucker 糖尿病大鼠肝脏中也得到证实。

3.2 长期高糖高脂饮食通过脂毒性机制促进T2DM

目前研究观察到胰岛中脂类沉积造成的胰岛 β 细胞损伤。研究发现脂毒性损伤胰岛 β 细胞主要是通过介导细胞凋亡引起的。长期高糖高脂饮食引发体内脂代谢异常时，机体会形成过多的神经酰胺，该物质可作为第二信使，激活NF-κB 路径，后者可上调诱导型一氧化氮合成酶 (iNOS) 的表达，诱导NO 生成增加，抑制胰岛素原基因的表达，同时NO 的过氧化物——过氧化亚硝酸盐生成增多，引起胰岛 β 细胞凋亡；在实验的过程中加入神经酰胺合成抑制剂或NO 合成酶抑制剂可防止 β 细胞凋亡[13]。游离脂肪酸也能通过蛋白激酶C、Caspase 途径、Bcl-2 基因、内质网应激等途径直接或间接促进 β 细胞凋亡[14-16]。

目前研究观察到大鼠血浆FFA 的急剧升高伴有胰岛素抵抗的出现，高胰岛素、正常葡萄糖钳夹试验也证明高FFA 水平与胰岛素抵抗密切关联。大鼠肝瘤细胞在富含FFA 的培养基上培养后发现，胰岛素受体酪氨酸激酶的活性降低显著[17]。检测静脉滴注FFA 的大鼠肌组织发现，PKC 异形体显著激活、IRS 丝氨酸磷酸化促进、PI-3 激酶级联反应阻碍，肌组织摄取葡萄糖减少，在人体实验中也观察到与上述实验相一致的结果[18]。以上研究均提示脂毒性可造成机体胰岛素抵抗，并且主要是通过阻碍胰岛素信号转导进行的。

4 T2DM的药物治疗

T2DM 的治疗主要从降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等多个策略综合进行。其中降糖是最终的治疗目的，改善生活方式则是基础治疗措施，需贯穿于治疗始终。一旦生活方式不能达到控糖及降糖，则需要开始药物治疗。T2DM 常用治疗药物包括双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、(GLP-1) 受体激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制剂[19]，T2DM 的治疗往往不需要胰岛素参与。其中药物的选用治疗要与病人的病情相结合。

5 展望

探究T2DM 发病机制进而寻找新的干预靶点，有助于开发出有效治疗药物。目前对于T2DM 的发病机制研究，多集中在对外周某些指标的观察、或者针对某一单一环节的阐述上，很少将诸多因素以及共同通路结合起来，另外中枢水平涉及很少。导致T2DM 的更深层次发病机制还有哪些？如何有效防治T2DM？药物开发如何将动物实验与临床有效结合起来？这些问题亟待进一步深入探讨。