当归治疗骨关节炎作用机制的研究进展

高嘉美，潘赐明，郗域江，鲍艳媛，汪康，蒋艳，李兆福

【摘 要】 当归具有补血活血、调经止痛等功效，是防治骨关节炎的常用药。通过查阅及梳理国内外相关文献，发现当归可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路、抗氧化应激损伤、调节炎症因子、抑制免疫细胞、调节脂肪因子功能等机制保护软骨，缓解炎症反应，改善肥胖，调节雌激素，进而对骨关节炎产生防治作用。未来通过进一步开展临床研究，或可更加明确当归发挥治疗作用的物质基础及机制，为新药研发提供参考。

【关键词】 骨关节炎;当归;作用机制;研究进展;综述

骨关节炎（osteoarthritis，OA）以关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜增生等为主要病理特点。随着疾病的进展，患者关节变形疼痛，甚至功能丧失，严重影响其生活质量。根据最新流行病学研究，OA发病与年龄、性别、体质量指数等关系密切，尤其好发于绝经期女性[1]。OA的发病机制尚不完全明确，西医主要以对症治疗为主，但不良反应较多;而中药因其不良反应小、价格便宜等优势，具有重要的研究价值。

当归是伞形植物当归的根，性温，味甘、辛，归肝、心、脾经，具有补血活血、调经止痛、润肠通便等功效，广泛应用于多种疾病的治疗。本文基于当归的现代药理研究，结合OA的发病机制，对当归治疗OA的机制进行综述，以期为进一步研究提供参考和依据。

1 保护软骨

OA主要症状是软骨及软骨下骨形态的改变和稳态平衡的破坏。在OA早期，软骨细胞发生肥大凋亡等改变，使关节软骨受损，钙化软骨层高度矿化，继发软骨下骨异常重构，其生理屏障被破坏，血管神经入侵，使骨软骨单元产生一系列生物力学及生物化学分子交流，加重OA的发生、发展[2]。

而当归可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路、抗氧化应激损伤和调节转化生长因子-β（TGF-β）信号通路来保护软骨，继而延缓OA的发生、发展。

1.1 通过p38 MAPK信号通路 Caveolin-1/p38 MAPK信号通路在软骨细胞损伤机制中影响最大。在OA的病程中，软骨和滑膜分泌的炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）可以激活p38 MAPK信号通路，促进基质金属蛋白酶-13（MMP-13）的表达。MMP-13是诱发或加重软骨破坏的关键酶，在OA的发生、发展过程中扮演着重要的角色[3-4]。当p38 MAPK信号通路被阻断时，MMP-13的表达水平明显降低[5]。有研究发现，当归可以明显降低OA大鼠滑膜p38 MAPK通路的信号因子MMP-13含量，且给药大鼠的膝关节病理改善显著，关节面光滑平整，软骨细胞形态得到好转[6]。证明当归通过阻断p38 MAPK信号通路，降低MMP-13表达，进而在OA中发挥保护软骨作用。

1.2 通过Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin信号通路及其相关产物可以影响软骨细胞的分化、成熟与凋亡。临床试验观察表明，当归提取物及其复方可以抑制Wnt/β-catenin信号通路，改善关节功能，缓解关节疼痛[7-8]。

1.3 通过抗氧化应激损伤 在OA病变过程中，关节软骨发生退行性改变。有实验通过体外模拟氧化环境，给予当归多糖干预大鼠關节软骨细胞，结果发现，当归多糖通过提高超氧化物歧化酶的活性，诱导超氧自由基发生歧化反应，清除OA引起的过量超氧自由基，对软骨细胞起到抗氧化、抗坏死作用，从而保护软骨细胞[9]。

1.4 调节TGF-β信号通路 TGF-β信号通路是影响软骨的重要通路之一，它可以调节软骨细胞的分化功能，影响OA的发展;而TGF-β1是此通路的效应因子之一[10]。多项实验研究发现，当归注射液及其提取物可以降低TGF-β1的表达水平[11-12]。

2 缓解炎症反应

2.1 调节炎症因子 细胞因子与OA的发病关系密切，在OA的发生、发展中，分解性细胞因子远远多于合成型细胞因子，造成软骨细胞坏死。关节和滑膜中的IL-1和TNF是分解性因子。IL-1β一方面可以诱导OA关节软骨和滑膜细胞产生MMPs，降解关节软骨细胞;另一方面还能诱导软骨和滑膜细胞产生活性氧，导致OA关节软骨细胞发生凋亡。同时，IL-1β和TNF还可以参与炎症反应，加重OA病情。而多项实验证明，当归提取物及其药对配伍可以有效调节炎症因子的产生。当归多糖可以显著减少IL-1β和TNF-α的释放，从而减轻炎症反应[13]。当归与黄芩组合的药对通过影响IL-1β的表达而调节免疫功能[14]。当归贝母苦参煎剂可以通过减少炎症细胞因子IL-1β的产生来治疗慢性炎症[15]。当归拈痛汤能有效降低大鼠踝关节的IL-1β和TNF-α水平，进而缓解炎症反应[16]。

2.2 抑制免疫细胞 当归还可以通过抑制免疫细胞而缓解滑膜病变。滑膜炎在OA患者中出现的比例十分高，滑膜病变甚至可以出现在软骨病变前[17]。OA患者滑膜中存在多种免疫细胞，其中辅助性T细胞17（Th17）产生的细胞因子IL-17等具有明显促炎和破坏软骨作用，是OA严重程度的重要指标[18]。国内多项实验发现，当归及其药对可以通过抑制Th17免疫应答，进而减少促炎因子IL-17等的产生[19-20]。

2.3 抑制核转录因子-κB（NF-κB）的表达 NF-κB是细胞中具有转录功能的一种蛋白质，是炎症反应基因内重要转录激活因子，属Toll家族分子。现代研究认为，Toll样受体4通路与炎症的发生联系密切，对OA的影响主要是在炎症反应方面发挥重要作用，TLR4/MyD88/NF-κB通路是介导上述反应的关键通路。在炎症等因素刺激下，细胞质中的抑制蛋白IκB被迅速磷酸化，同时释放NF-κB使之转入细胞核内，并结合于特定的κB序列上，同时启动炎症反应有关的基因转录，促进机体生成促炎细胞因子及氧自由基，加重炎症的发展[21]。多项对小鼠进行的实验研究表明，当归的提取物当归多糖及当归组方制剂可通过调节NF-κB的表达，来抑制其炎症反应[22-24]。

3 改善肥胖

肥胖是导致OA的原因之一。一方面肥胖会引起体质量增加，增加机械负荷，导致关节软骨代谢稳态被破坏[2];另一方面脂肪因子[视黄醇结合蛋白4（RBP4）、瘦素、脂联素、脂蛋白和抵抗素等]在软骨代谢稳态和炎症中重要作用。国外研究发现，RBP4是OA软骨细胞中最突出表达的脂肪因子，RBP4浓度和OA经典生物标记呈正相关，并与OA患者的MMPs相关[25]。实验表明，使用当归复方对糖尿病患者进行治疗，结果RBP4含量明显改变，患者的糖脂代谢得到恢复[26]。有实验用当归注射液对脂肪肝大鼠进行干预治疗，结果发现，治疗组大鼠的瘦素和体质量较模型组明显下降[27]，证明当归可以通过调节脂肪因子功能改善肥胖。此外，当归具有润肠通便的功效，也对改善肥胖起到一定作用。

4 调节雌激素

流行病学发现，绝经期女性OA发病率较绝经前明显增加[1]，提示雌激素与OA关系密切。多项实验证明，给予适量雌激素可以有效缓解OA症状[28-30]。当归具有植物雌激素样作用[31]。临床发现，当归复方可以有效改善绝经期女性骨质[32-35]。

5 小结与展望

综上可知，当归可通过保护软骨、缓解炎症反应、改善肥胖和调节雌激素等的作用治疗OA，但目前研究仍存在不足之处，如临床试验样本过少，缺乏大样本数据统计;利用当归调节脂肪因子和调节人体雌激素治疗OA的实验存在一定空缺;且目前当归的临床应用及相关研究多以复方或药对的形式进行，难以突出当归本身的作用，在保持基础治疗的基础上加用当归，并通过对照试验或队列研究对其疗效进行观察，或可明确其在OA防治过程中的作用和地位;此外，实验对象多为动物，当作用于人体时可能存在一定差异。虽然目前的研究不能直接反映当归对人体作用的机制，但不可否认这些研究为今后临床研究奠定了物质基础，在当前已有对当归有效部位或其中所含活性成分相关研究结果的基础上，通过进一步开展临床研究，或可明确其发挥治疗OA的物质基础及作用机制，为新药研发提供参考和依据，并丰富当归防治OA的内涵。

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收稿日期：2021-06-18;修回日期：2021-07-25