雷珠单抗联合眼底激光治疗糖尿病视网膜病变的疗效

林翎 卢毓敏 马胜生

暨南大学附属广州红十字会医院（广州 510220）

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是常见的糖尿病并发症，全世界DR患病率约34.6%（9 300 万人）［1-2］。DR 主要是体内糖代谢异常致微血管病变，而引起视功能受损，多表现为微动脉瘤、硬性渗出、毛细血管闭塞、新生血管形成及黄斑水肿等［3-4］。DR 属进行性疾病，若不及时治疗可造成不可逆性视力损害，对患者生存质量产生不良影响。目前DR 患者多采用全视网膜激光光凝术，抑制新生血管形成，促进新生血管消退［5］。但视网膜激光光凝术可加重黄斑水肿，视网膜渗出、出血、水肿吸收困难，视力恢复缓慢，临床疗效不佳［6］。玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物能减轻视网膜水肿，形成更有效的激光斑［7］。目前，国内外有研究关注玻璃体腔内注射雷珠单抗联合视网膜激光光凝术治疗DR 疗效［8-10］，但是治疗后生存质量及视网膜血流动力学方面研究较少。本研究拟通过观察我院收治的50 例DR 患者，分析玻璃体腔内注射雷珠单抗联合视网膜激光光凝术效果及对患者生存质量、视网膜血流动力学的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入与排除标准

1.1.1 入组标准（1）根据1985年我国眼底病学组制定的“糖尿病视网膜病变分期标准”，经眼底血管荧光造影（FFA）检查确诊双眼均符合糖尿病视网膜病变Ⅲ-Ⅳ期（不伴玻璃体积血及视盘表面伴有新生血管膜的高危增殖期者）；（2）经OCT 检查黄斑中心凹厚度≤300 μm，不伴明显累及中心凹的黄斑水肿；（3）双眼最佳矫正视力均≥0.3；（4）对本研究知情并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准若患者符合如下任一标准则将其排除本研究：（1）既往过敏史不能进行FFA检查；（2）明显屈光间质混浊或瞳孔散大直径＜5 mm；（3）既往其他眼底疾病或合并其他黄斑病变；（4）既往有玻璃体腔药物注射史；（5）血压、血糖控制不佳，且存严重肝肾功能或心脏功能不全；（6）凝血功能异常；（7）主动要求退出本研究。

1.2 一般资料选取我院2018年2月至2019年8月收治的50 例DR 患者作为研究对象，经我院伦理委员会批准，对照组为单纯视网膜激光光凝术，观察组为行一次玻璃体腔内注射雷珠单抗后，联合视网膜激光光凝术三次。根据患者意愿分为对照组及观察组，观察组26 例52 眼，男28 眼、女24 眼，年龄（55.49 ± 8.13）岁，糖尿病病程（10.39 ±3.29）年；对照组24 例48 眼，男26 眼、女22 眼，年龄（56.02±9.11）岁，糖尿病病程（11.21±3.37）年；两组血糖控制情况无明显差异，两组糖化血红蛋白含量差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者中均存有部分高血压患者，血压均控制良好，两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法对照组为单纯视网膜激光光凝术，患者术前予复方托品卡胺散瞳及爱尔卡因表面麻醉，氧氟沙星眼膏作为耦合剂，使用532 nm 倍频半导体激光治疗，输出功率150 ～450 W，曝光时间为0.15 ～0.20 s，光斑直径约200 ～300 μm。所有患者均行标准全视网膜光凝治疗，共分3次，每次间隔一周，光凝点数1 200 ～1 500点，每次视网膜光凝治疗结束后，患者予复方妥布霉素地塞米松及普拉洛芬滴眼液抗炎处理，每天4次，连续滴用5 d，且在治疗中采用降糖药稳定患者血糖，术后定期观察患者视力及并发症情况。观察组患者术前3 d双眼开始滴用左氧氟沙星滴眼液，于手术室爱尔卡因表面麻醉下行玻璃体腔内注射雷珠单抗（10 mg/mL）0.05 mL，术后继续使用左氧氟沙星滴眼液预防感染；术后3 ～5 d行双眼视网膜激光光凝术，双眼在行第一次光凝前，予爱尔卡因表麻，双眼结膜囊内滴入0.1%安多福消毒液，停留5 s后用无菌生理盐水冲洗结膜囊；全视网膜镜与眼表接触面使用酒精擦拭三次，待自然晾干后，用氧氟沙星眼膏作为耦合剂进行激光光凝治疗（操作方法及治疗后用药同对照组）。

1.4 观察指标本研究在治疗前、治疗后3个月记录最佳矫正视力；依照中文版低视力者生存质量量表［11］（Chinese low vision qualityof life questionnaire，CLVQOL）对患者治疗前及治疗后3 个月后进行生活质量问卷调查；治疗前及治疗后3 个月采用LOGIQ9（GE）彩色多普勒超声诊断仪对患者视网膜中央动脉的峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）、平均血流速度（mean velocity，MV）、舒张末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、搏动指数（pulsatility index，PI）及阻力指数（resistance Index，RI），并检测患者视网膜中央静脉最大血流速度（maximal velocity，Vmax）、最低血流速度（minimum velocity，Vmin）及MV水平；同时记录患者治疗后3个月并发症情况。

1.5 统计学方法本研究采用SPSS 20.0行统计学分析，计量资料表示为均值±标准差比较采用t检验，采用方差分析多组间计量资料差异；计数资料表示为例数和百分数，比较采用χ2检验。P＜0.05则认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 最佳矫正视力结果治疗前两组平均视力无明显差异（P＞0.05），治疗后3 个月观察组平均视力明显高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 患者最佳矫正视力结果Tab.1 The result of best corrected visual acuity x±s

2.2 生活质量比较治疗前两组平均CLVQOL 各量表维度评分无明显差异（P＞0.05），治疗后3 个月两组平均CLVQOL 各量表维度均明显升高（P＜0.05），观察组平均CLVQOL 各量表维度评分均高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 患者生存质量调查结果Tab.2 The quality of life of patients with DR ±s

表2 患者生存质量调查结果Tab.2 The quality of life of patients with DR ±s

项目远视、观感及移动读和精细动作调节能力日常生活能力总分观察组治疗前25.61±4.38 11.82±1.25 8.83±1.26 13.14±2.95 59.30±3.1治疗后35.64±4.38 14.82±0.89 14.61±1.84 14.75±0.92 80.32±4.08对照组治疗前25.43±4.39 12.01±1.43 8.92±1.67 13.35±2.54 60.21±8.49治疗后30.12±5.43 13.55±0.91 12.33±1.98 13.84±0.79 71.34±4.15

2.3 视网膜中央动脉血流动力学参数比较治疗前两组平均视网膜中央动脉血流动力学参数差异无明显差异（P＞0.05），治疗后两组平均视网膜中央动脉血流动力学参数均明显改善，治疗后观察组平均PSV、EDV、MV 均明显高于对照组，RI 及PI明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 患者视网膜中央动脉血流动力学参数调查结果Tab.3 The hemodynamic parameters of central retinal artery x±s

2.4 视网膜中央静脉血流动力学参数比较两组平均视网膜中央静脉血流动力学参数无明显差异（P＞0.05），治疗后两组平均中央静脉血流动力学参数均显著改善（P＜0.05），且观察组Vmax、Vmin及MV 水平均明显低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 患者视网膜中央静脉血流动力学参数调查结果Tab.4 The hemodynamic parameters of central retinal vein x±s，cm/s

2.5 随访并发症结果两组并发症发生率无明显差异（P＜0.05），见表5。

表5 患者随访并发症调查结果Tab.5 The result of complication after operation

3 讨论

DR 是以阻塞、渗出及增生为主要临床特征的微血管病变［12-13］，DR 发展与毛细血管外周细胞减少、基底膜增厚和内皮细胞增生等密切相关，且在发展过程中伴血液流变学变化，引起视网膜缺氧，产生VEGF 刺激新生血管生成，最终可能血管破裂引起出血［13-14］。

目前，对于DR治疗方案为视网膜激光光凝术、玻璃体腔内注射抗VEGF 药物、玻璃体切除术等。视网膜激光光凝术能使扩张的毛细血管闭塞与收缩，但可能加重黄斑水肿、视力恢复缓慢等［15-17］。对于黄斑区血管渗漏，视网膜激光光凝术破坏视网膜外层细胞及色素上皮细胞，造成黄斑区功能受损［18-19］。抗VEFG 药物与VEGF 结合，抑制新生血管生长，改善视网膜出血及黄斑水肿等，提高DR 疗效，但效果并不持久［20-23］。本研究显示玻璃体腔内注射雷珠单抗联合视网膜激光光凝术可改善视网膜微循环，提高视力。视网膜激光光凝术将无灌注区进行封闭，玻璃体腔内注射VEGF 药物抑制VEGF 分泌，能降低视网膜新陈代谢需求，改善视网膜水肿及毛细血管渗漏，有效保护黄斑区功能［9，24-25］，联合治疗使用的能量较单一视网膜视网膜激光光凝术低，却获得较好激光斑。联合治疗对视功能起到长效保护作用，预后效果良好。

本研究中观察组采用联合治疗可改善视网膜中央动脉及静脉血流动力学。治疗后两组平均视网膜中央动脉血流动力学参数均明显改善，治疗后观察组平均PSV、EDV、MV 均明显高于对照组，RI 及PI 明显低于对照组；治疗后两组平均中央静脉血流动力学参数均显著改善，且观察组Vmax、Vmin及MV 水平均明显低于对照组。观察组视网膜中央动脉血流各期血流速度均较对照组增加，观察组中央静脉血流速度较对照组降低，说明联合治疗在一定程度上改善糖尿病患者视网膜血流循环，改善视网膜的缺血缺氧情况，使患者视功能提高。糖尿病患者多伴随全血异常，包括血黏度增加、纤维蛋白原增加、纤维素溶解能力下降、凝集能力亢进、红细胞及白细胞变形能力下降、黏附功能亢进等［12，26-28］。雷珠单抗是抗VEGF 药物，可有效抑制多种血管活性物质合成，降低视网膜毛细血管通透性，稳定血-视网膜屏障，能减轻视网膜渗出及水肿；并降低血管阻力及血浆蛋白和红细胞凝集性，阻止微血管瘤形成［29-31］。联合治疗中玻璃体腔内注射雷珠单抗减轻毛细血管渗漏的同时，行视网膜激光光凝术可通过使用较少激光光凝能量，减轻视网膜水肿程度，从而改善视网膜血液异常流变学，改善眼部微循环及视网膜缺氧缺血状况。

本研究发现联合治疗DR 有效提升生活质量，其中在远视、观感及移动、读和精细动作、调节能力、日常生活能力等方面较单一视网膜激光光凝术有所改善。联合治疗改善患者视网膜血流动力学，进而改善视功能和患者生存质量，对视力保护作用较单一视网膜激光光凝术作用长久且有效。

本研究中两组并发症无明显差异，其中视网膜前出血（观察组1 例，对照组1 例）、玻璃体出血（观察组0 例，对照组1 例）、黄斑水肿（观察组1例，对照组2 例）。视网膜激光光凝术及玻璃体腔内注射雷珠单抗都能有效减少视网膜毛细血管渗漏，改善视网膜微循环。

综上所述，玻璃体腔内注射雷珠单抗联合视网膜激光光凝术治疗DR 可提高临床疗效，提升患者生存质量，有效改善视网膜微循环。但本研究属临床单中心研究，且临床样本数较少、观察时间短，因此关于联合治疗的长期疗效仍有待更深入的临床分析研究。