甲苯磺酸瑞马唑仑在老年患者无痛胃肠镜检查的应用

杨婉 孔令锁 陈兰仁

1安徽省肿瘤医院麻醉科（合肥 230031）；2中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）麻醉科（合肥 230031）

随着我国民众生活水平改善和健康意识提高，以及国家对疾病筛查和肿瘤早期诊断及舒适化医疗的推广实施，选择无痛消化道内镜检查的老年患者日益增多。然而，老年患者机体代谢和器官功能减退常合并多种慢性疾病，其麻醉术后不良反应发生率较成年人显著升高。术后认知功能障碍（POCD）发生率在老年患者中显著增加，约为23%［1-2］，给麻醉医生在药物选择及围术期管理上带来巨大挑战。目前国内麻醉科医生较多选择丙泊酚、右美托咪定或咪达唑仑等药物用于老年患者镇静麻醉，不同麻醉药物各有利弊，其中丙泊酚最为常用，但对患者的循环和呼吸有不同程度的抑制作用，术中时常发生低氧血症和低血压，并伴有明显的注射痛，术后常见头晕、呕吐等多种不良反应，使得患者诊疗体验不佳，并加重老年患者术中和术后并发症发生风险［3-4］。甲苯磺酸瑞马唑仑是一种新近投入临床使用的一类新药，为新型苯二氮卓类药物，作用于中枢GABAA 受体，促进离子通道开放、增加氯离子内流，导致神经细胞膜超极化并抑制神经元活动，起效和代谢更快，属超短效镇静/麻醉药物，在老年/肥胖患者麻醉有效性及安全性方面均有显著优势［5-6］。基于临床表现，甲苯磺酸瑞马唑仑/苯磺酸瑞马唑仑未来极有可能在临床麻醉中取代丙泊酚的各种应用场景，但新药的合理有效应用还需要充分的临床实践，摸索其最佳应用方式，减少副作用的发生［7-8］。本研究将常用麻醉药物丙泊酚作为阳性对照药物，采用随机双盲对照研究方法，比较甲苯磺酸瑞马唑仑与丙泊酚用于胃肠镜诊疗的有效性和安全性，以期为老年患者无痛胃肠镜诊疗提供一种安全有效的镇静方式。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019年8月至2020年12月在安徽省肿瘤医院门诊自愿接受无痛胃肠镜检查的208 例老年患者为研究对象。纳入标准：（1）拟进行无痛胃肠镜检查的患者；（2）年龄≥60 周岁；（3）体质量指数（BMI）18 ～28 kg/m2；（4）美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：（1）拒绝参加研究的患者；（2）有麻醉过敏史或严重的心、肺、肝、肾和代谢性疾病病史者；（3）有呼吸道疾病且未治愈病史；（4）神经肌肉系统疾病和精神疾病患者；（5）怀疑精神药物滥用患者。

1.2 分组纳入研究共221 例患者，其中9 例中途退出试验和4 例患者肠道准备不满意被剔除，最终纳入208 例老年患者。按随机数字表法将所有患者分为丙泊酚组（P 组）104 例和甲苯磺酸瑞马唑仑组（R 组）104 例。术前1 d 均进行详尽的麻醉评估。本研究经安徽省肿瘤医院医学伦理委员会审核通过，并于中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2000035813），所有患者均告知风险并签署知情同意书。

1.3 麻醉方法检查前禁食8 h、禁饮4 h，入室后建立上肢静脉通道，监测血压（BP）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）等相关指标。在此基础上，丙泊酚组患者静脉注射舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20054171）1 μg/kg，后静脉缓慢注射丙泊酚注射液（北京费森尤斯卡比医药有限公司，批准文号：国药准字J20171056）1.5 mg/kg。甲苯磺酸瑞马唑仑组患者静脉注射舒芬太尼注射液1 μg/kg，后静脉缓慢注射甲苯磺酸瑞马唑仑注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20190034）0.2 mg/kg。待患者眼球凝视、意识和睫毛反射均消失，肌肉明显松弛后进行胃肠镜诊疗检查。若检查中HR ＜55 次/min、MAP ＜60 mmHg 时静脉注射硫酸阿托品注射液1 mg、盐酸麻黄碱注射液10 mg；SpO2＜90%时予人工辅助呼吸或面罩加压给氧。胃肠镜检查完毕患者送至术后观察室，清醒后30 min 以上方可离开。

1.4 观察指标麻醉过程中监测心率、呼吸频率、收缩压、舒张压、脉搏血氧饱和度和心电图（监护仪型号GE B650），记录麻醉诱导时间、苏醒时间（内镜检查结束至苏醒后能准确回答姓名和年龄的时间）、离室时间（苏醒至满足离室标准的时间，离室标准参考中国消化内镜诊疗镇静/麻醉专家共识［9］）、术中镇静效果（分为优、良、差；优：术中表情安静，无肢体活动；良：面部表情稍有痛苦，术中小幅度肢体活动，但不影响检查操作；差：患者面部表情痛苦，术中大幅度的肢体活动且影响检查，需要追加麻醉药物）、不良反应的发生情况［严重心动过缓（＜50 次/min）、低血压、低血氧（SpO2＜90%）］。麻醉苏醒后30 min，使用MMSE量表评判两组患者认知状态。术后采用数字疼痛评分（numerical pain rating scale，NRS）评价患者术后疼痛情况，轻度疼痛：0 ～3 分，中度疼痛：4 ～6 分，重度疼痛：7 ～10 分。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布表示为均数±标准差，比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组患者年龄、性别、BMI 和麻醉评估ASA 分级等指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information of two groups x±s

2.2 麻醉和内镜检查相关的指标比较甲苯磺酸瑞马唑仑组的诱导时间、苏醒时间、离院时间明显低于丙泊酚组（P＜0.05）；而两组胃肠镜检查时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。甲苯磺酸瑞马唑仑组的内镜医师满意度明显高于丙泊酚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组的患者满意度差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者麻醉和检查相关指标比较Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between two groups ±s

表2 两组患者麻醉和检查相关指标比较Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between two groups ±s

指标诱导时间（s）苏醒时间（min）离室时间（min）检查时间（min）医师满意度（分）患者满意度（分）MMSE 评分（分）瑞马唑仑组31.6±4.8 8.3±1.7 29.7±6.5 20.3±4.3 9.2±0.8 8.7±1.3 28.7±0.4丙泊酚组43.2±5.1 12.4±1.1 36.5±5.9 21.8±4.7 7.7±1.1 8.9±0.9 26.1±0.6 P 值＜0.05＜0.05＜0.05 0.36＜0.05 0.22＜0.05

2.3 不同时间点的SpO2、HR、MAP和RR比较两组患者在给药前的SpO2、HR、MAP 和RR 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在给药后SpO2、HR、MAP 和RR 均有明显下降，给药后1 min和3 min，两组SpO2、HR、MAP 和RR 出现下降，较给药前差异有统计学意义（P＜0.05）；麻醉诱导后5 min，两组SpO2、HR、MAP 和RR 开始回升；在麻醉诱导后15 min，两组SpO2、HR、MAP 和RR 恢复至麻醉诱导前水平，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组老年患者不同时间点SpO2、MAP、HR 和RR 比较Tab.3 Comparison of SpO2，MAP，HR and RR between two groups at different times±s

表3 两组老年患者不同时间点SpO2、MAP、HR 和RR 比较Tab.3 Comparison of SpO2，MAP，HR and RR between two groups at different times±s

注：与给药前比较，#P ＜0.05

指标 给药前 给药后1 min给药后3 min给药后5 min给药后10 min给药后15 min给药后20 min（%）98.7±0.797.2±0.995.1±1.196.3±1.297.9±0.998.4±0.698.6±0.9（mmHg）87.5±9.173.4±9.9#72.6±9.7#75.9±8.6#81.4±9.484.3±7.686.5±7.1次/min）68.1±3.264.9±3.362.3±3.7#65.6±3.267.5±2.967.3±3.467.5±3.2组别瑞马唑仑组丙泊酚组SpO2 MAP HR（RR（次/min）SpO2（%）MAP（mmHg）HR（次/min）RR（次/min）17.9±1.7 98.9±0.9 89.1±8.3 69.2±3.7 18.3±1.9 15.3±1.8 96.8±0.9 70.6±8.9#64.2±3.7 16.7±2.3 15.5±2.1 94.6±1.9 68.2±9.5#63.5±3.1#16.2±2.0#15.8±1.8 95.0±1.1 71.3±9.7#64.9±3.5 16.9±1.9 16.3±1.8 96.4±0.8 74.7±8.4 68.1±2.8 17.1±2.1 17.1±1.5 98.1±1.1 85.8±8.2 68.3±3.1 17.9±1.8 17.6±1.7 98.5±0.8 89.3±9.4 68.3±3.5 17.9±1.9

2.4 两组患者术中镇静和术后认知功能及疼痛评分比较与丙泊酚组相比，甲苯磺酸瑞马唑仑组术中镇静效果更好（P＜0.05），见表4。麻醉苏醒后半小时，使用MMSE 量表评判两组患者认知状态，甲苯磺酸瑞马唑仑组患者MMSE 评分显著高于丙泊酚组患者，见表2。使用NRS 疼痛量表评判两组患者疼痛水平，甲苯磺酸瑞马唑仑组患者主要为轻度腹痛，程度较轻；而丙泊酚组重度腹痛患者明显多于甲苯磺酸瑞马唑仑组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表4 两组老年患者术中镇静效果比较Tab.4 Comparison of sedative effect between two groups例（%）

表5 两组老年患者术后镇痛效果比较Tab.5 Comparison of analgesic effect between two groups例（%）

2.5 两组患者不良反应比较甲苯磺酸瑞马唑仑组患者低血压、呼吸暂停发生率显著低于丙泊酚组（P＜0.05），而两组心动过缓、恶心呕吐发生率和血管活性药的使用比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组老年患者不良反应比较Tab.6 Comparison of adverse effect between two groups例（%）

3 讨论

消化道内镜是筛查消化道肿瘤和疾病的常规诊疗方式，麻醉状态下内镜检查引发的不良反应发生率明显降低，且能够缓解内镜检查造成的患者身体不适和心理负担，并提高患者的依从性和内镜检查的准确度［10］。与成年患者相比，老年患者身体机能和重要脏器功能明显减退，在进行无痛胃肠镜检查时，常因麻醉耐受较差或检查操作刺激、紧张情绪等原因诱发多种并发症，因此对麻醉医师而言，老年患者对麻醉质量水平要求更高［11］。丙泊酚是当前全球生产销售和应用规模最大的麻醉剂之一，具有较好的亲脂性，能迅速透过血脑屏障，起效迅速，能在较短时间达到所需的镇静深度。但缺点同样明显，易导致各种心肺并发症，如低血压、低氧、心律失常和呼吸循环抑制以及多发的注射痛，并且上述不良反应发生率随剂量增加而上升［12］。而甲苯磺酸瑞马唑仑由于代谢迅速、代谢产物活性低等特点可以有效避免以上情况的出现。甲苯磺酸瑞马唑仑是一种新型苯二氮卓类药物，通过与γ-氨基丁酸A 型受体（GABAA受体）复合物上的特异性位点结合，增加Cl-内流而产生中枢抑制效应，是水溶性超短效镇静麻醉药物［13］。与常规麻醉药物相比，其起效及代谢更快，效应发挥不依赖于细胞P450 酶代谢，对呼吸循环抑制轻，并且能拮抗氟马西尼等，在安全性和有效性上均具有显著优势［14-16］。

本研究结果显示，甲苯磺酸瑞马唑仑组与丙泊酚组患者均未出现需要终止胃肠镜诊疗的严重不良反应，然而丙泊酚组不良反应发生率显著高于甲苯磺酸瑞马唑仑组，与其他报道结果一致［17-18］。发生率较高的不良反应为心动过缓、血压降低和呼吸暂停。另外，甲苯磺酸瑞马唑仑组患者麻醉期间各时间点的MAP、HR、RR 变化较丙泊酚组更平稳，印证甲苯磺酸瑞马唑仑呼吸及心血管抑制程度更轻。两组的阿托品和麻黄碱使用率的差异无统计学意义，显示甲苯磺酸瑞马唑仑应用具有较高的安全性。MMSE 是最常用的标准化智力状态检查工具之一，是检查评判认知障碍的常用方法，适用于POCD 的筛查［19］。本研究发现，甲苯磺酸瑞马唑仑组患者术后认知功能恢复至正常水平，且显著高于丙泊酚组患者，表明应用甲苯磺酸瑞马唑仑不会损伤患者认知功能，与丙泊酚相比具有更好的安全性。

本研究中甲苯磺酸瑞马唑仑组与丙泊酚组患者均有显著的镇静效果，甲苯磺酸瑞马唑仑组患者麻醉诱导时间、苏醒时间和离室时间均短于丙泊酚组；在不同时间点血压监测中丙泊酚组波动大，甲苯磺酸瑞马唑仑组患者血压波动较小。在呼吸频率和SpO2方面，丙泊酚组患者麻醉后5 min内呼吸频率、心率和SpO2明显降低，甲苯磺酸瑞马唑仑组患者呼吸频率下降不明显，SpO2维将在94%以上，不需要处理能自行恢复。注射痛是丙泊酚另一常见不良反应，虽常规在注射丙泊酚之前多预先使用2%利多卡因，但仍有研究报道丙泊酚注射痛发生率高达66.7%，远高于使用甲苯磺酸瑞马唑仑注射痛的发生率［20］。对于老年患者麻醉用药来说，麻醉药用量是困扰麻醉医师的一大难题，常因老年患者的麻醉耐受程度不一而需调整麻醉药品种类和用量，常因用量过大而导致呼吸和循环抑制。甲苯磺酸瑞马唑仑起效迅速、代谢快，对呼吸、循环影响小，能满足胃肠镜诊疗所需的镇静要求，患者能在操作结束后较短时间内苏醒，避免因丙泊酚镇静过深和时间过久而对患者呼吸和循环产生抑制，减少头晕、恶心和呕吐等不良反应发生，因此比较适用于老年/肥胖患者麻醉用药。

综上，本研究开展单中心前瞻性随机对照研究，对比新近上市1.1 类新药甲苯磺酸瑞马唑仑与临床最常用镇静药物丙泊酚的麻醉镇静镇痛效果与不良反应，结果显示，注射用甲苯磺酸瑞马唑仑可为老年患者胃肠镜诊疗提供安全有效的镇静镇痛效果，与使用丙泊酚相比，注射用甲苯磺酸瑞马唑仑具有血流动力学波动小、镇静平稳、无注射痛等诸多优点。但本研究依然存在局限性：（1）未进行更长时间随访追踪，患者离院即随访结束，可能会在离院后发生不良反应；（2）纳入研究的病例来源于单一中心，不排除会存在选择性偏倚，后期将开展多中心的临床研究分析进一步证实。