中医药促进种植体骨结合的研究进展
2021-12-04郭锦材李桐军
郭锦材,李桐军,谢 辉,毛 舜
(1. 长沙市口腔医院,湖南 长沙 410006;2. 湖南中医药大学附属口腔医院,湖南 长沙 410006)
骨结合又叫骨整合,1990年美国种植牙科学会将其定义为正常的改建骨和种植体直接接触,无光镜下可见到的软组织长入,并能使种植体的负荷持续传导并分散在骨组织中。众多研究证实骨结合是种植成功的关键。钛及钛合金是目前临床应用最广泛的口腔种植材料,但钛及钛合金等金属材料仍存在与骨结合强度低的问题[1-2]。因此,如何增强种植体的骨结合强度是口腔种植医师面临的一个非常重要的问题。中医学理论认为,“肾为先天之本,主藏精,主骨生髓”,“齿为骨之余”,骨的生长与肾中的精气盛衰有密切的联系,补肾中药的“壮骨”作用可以促进骨结合。现代医学研究发现中药有提高成骨细胞的骨形成能力,抑制破骨细胞的骨吸收功能,促进骨髓干细胞向成骨细胞的分化等作用,而起到促进骨结合的疗效[3]。中医学者在对中医药促进种植体骨结合的研究中发现一些中药有较好的促进种植体骨结合的作用。本文就近几年中药促进种植体骨结合的研究进展,分天然药物单体、单味中药、中成药、方剂方面做一综述,为骨结合的临床研究提供参考。
1 天然药物单体
1.1天麻素 天麻素是从兰科植物天麻干燥根中提取的,能镇静和安眠,对头痛、失眠、神经衰弱等症状有缓解作用。Zhou等[4]研究发现天麻素能激活NF-κB配体(rankl),促进破骨细胞形成和抑制骨吸收;激活T细胞cl(NFATc1)核因子的转录和转化表达,抑制树状细胞表达7个跨膜蛋白(DC-STAMP)的基因表达,阻止破骨细胞的成熟和迁移,刺激骨间质干细胞(BMSC)扩展和钛的骨整合。
1.2柚皮苷 柚皮苷是从柚子皮中提取出来的一种双氢黄酮类化合物。柚皮苷具有抗病毒、抗炎、抗癌、抗过敏、抗溃疡等活性,还能降血胆固醇、减少血栓的形成,改善局部微循环和营养供给,可用于防治心脑血管疾病。Xu等[5]研究发现柚皮苷能加强1,5-二羟基维生素D3在体外促进骨原细胞分泌的作用,还能影响破骨细胞的生成,进而影响骨结合过程中骨质流失,从而起到促进骨结合的作用。
1.3淫羊藿苷 淫羊藿苷为淫羊藿干燥茎叶的苷类提取物。淫羊藿苷能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢,还具有补肾壮阳、抗衰老等功效。许锦心等[6]将新西兰兔的左侧胫骨近中干髓端,植入纯钛种植体,每天灌服1次淫羊藿苷,1个月、2个月、3个月取新西兰兔的胫骨制作切片,观察发现淫羊藿苷能快速提高骨质疏松新西兰兔的纯钛种植体的骨结合率,增加骨面积和骨板宽度,促进骨移植愈合率。丁超等[7]的研究还发现用60~80 mg/L淫羊藿苷溶液处理过的种植体,其成骨量及骨结合水平优于其他浓度组。淫羊藿苷能上调胞内骨成型蛋白2(BMP-2)、早期成骨性转录因子和晚期成骨性转录因子表达,促进成骨分化和增殖以及骨结节形成[8-11]。
1.4淫羊藿总黄酮 淫羊藿总黄酮是从淫羊藿中提取的黄酮类天然药物单体,具有温补肾阳、强筋健骨的功效。学者研究淫羊藿总黄酮对成骨细胞增殖和分化的影响发现,淫羊藿总黄酮代谢产物能促进骨钙素基因的表达,还可促进成骨细胞增殖及的功能表达,有促进骨结合的作用[12]。
1.5大豆异黄酮 大豆异黄酮是大豆生长中形成的一类次级代谢产物,与雌激素结构相似,又称植物雌激素。张春光等[13]用雌性SD大鼠研究发现,大豆异黄酮可以有效增强骨质疏松大鼠与钛螺纹钉的骨结合强度,提高疏松状态下种植体的稳定性,且改善种植体周围骨质量可能存在剂量依赖性。
1.6葛根素 葛根素亦称葛根黄素,是从中药葛根中分离的异黄酮类衍生物,具有镇静、退热和增加冠状动脉血流量的作用。李鑫鑫等[14]将24只家兔随机分为3组,将微弧氧化,微弧氧化-多巴胺,微弧氧化-多巴胺-葛根素3种种植体分别植入3组家兔单侧下颌骨中,2,4,8周后,取出含种植体的下颌部位,进行全数字化口腔CT、扫描电镜、激光共聚焦、能谱分析以及扭力等测验。测验结果显示载入葛根素的种植体具有更好的骨结合能力。
1.7姜黄素 姜黄素是姜科植物姜黄根茎、郁金块根等提取出来的多酚类化合物。现代医学研究发现,姜黄素有抗炎、抗感染、抗病毒、抗纤维化等广泛的药理活性。许东亮等[15]将45只大鼠随机平均分为姜黄素组、模型组和对照组,研究发现姜黄素组的大鼠骨相比模型组和对照组小梁更密集,种植体骨结合面的骨板更厚,姜黄素可能是通过骨重塑的调控,抑制骨质丢失,增加种植体周围骨量,从而提高种植体骨结合强度,增强种植体稳定性的。
2 单味中药
2.1地龙 地龙具有清热定惊、通络、平喘、利尿的功效。丁佩惠等[16]研究发现地龙提取液可以抑制实验性SD大鼠动物模型牙槽骨的吸收,并有促进成骨活动使其修复重建的治疗作用。
2.2杜仲 杜仲为杜仲科植物杜仲的干燥树皮,有补益肝肾、强筋壮骨、调理冲任、固经安胎的功效。曾建春等[17]研究证实杜仲有促进骨髓间充质干细胞的增殖和诱导干细胞向成骨分化的作用。
3 中成药
3.1骨康 骨康是由芭蕉根、 酢浆草、补骨脂、续断、三七等做成的中成药,有消肿止痛、舒筋通络、补肾壮骨的功效。赵可伟等[18]采用酶联免疫检测的方法观察到中成药骨康可抑制体外培养的成骨细胞肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6的分泌表达,改变骨髓微环境中的细胞因子,抑制破骨细胞前体的形成和分化,进而影响骨吸收。在其另一研究中发现,骨康能抑制成骨细胞表达分泌核因子,增加骨保护蛋白的分泌,抑制破骨细胞的骨吸收,促进骨结合[19]。曹亚飞等[20]的研究发现,骨康能抑制破骨细胞活性且与其浓度呈正相关,并且还能诱导破骨细胞凋亡,减少破骨细胞的数量,从而抑制骨吸收。李秋红等[21]对大鼠进行随机对照研究发现,骨康散能显著性降低血中骨钙素水平,并能促进种植体周围新骨的形成和矿化,提高骨结合的质量,缩短种植体与骨的愈合时间。
3.2复方丹参口服液 复方丹参口服液的主要成分为丹参浸膏、三七和冰片,具有活血化瘀、理气止痛的功效。杨洪涛等[22]将18只家兔随机分为实验组和对照组。2组都在下颌双侧同一位置植入种植体各1枚。然后实验组的家兔灌服复方丹参口服液,对照组灌服等量生理盐水,灌服3 周。分别于术后1周、2周、3周取种植体及周围组织观察家兔种植体的稳定性,于术后21 d时处死家兔做骨切片,采用HE染色通过图像分析系统进行骨组织形态学面积测量新生骨面积。发现实验组新生骨面积明显增加,且比对照组增加的更明显。针惠兰等[23]研究发现丹参通过增加转化生长因子-β1的表达,促进口腔种植体骨结合的。
3.3健骨颗粒 健骨颗粒主要由淫羊藿、山茱萸、煅狗骨、党参等组成。研究发现健骨颗粒过降低骨质疏松模型鼠骨基质中胶原纤维的分解代谢,使其尿脱氧吡啶酚水平明显下降,而骨组织成骨细胞数量显著增加,并提高成骨细胞的成骨活性,从而发挥“健骨”之功[24]。
3.4金刚健骨片 金刚健骨片是由补骨脂、熟地黄、川牛膝、鹿角胶、菟丝子、肉苁蓉、杜仲、粉萆、山药等九味中药组成。杨少锋等[25]将Wistar雌性大鼠进行随机对照研究中,发现金刚健骨片能显著提高去势大鼠的骨密度、整合素β-1的表达水平,并可降低整合素α-Ⅴβ-3的阳性表达率,从而干预成骨-破骨细胞耦联,达到促进骨结合的目的。
3.5生骨片 生骨片为佛山市中医院的院内制剂,由三七、地龙、龙骨等中药组成,功擅活血和营,续筋接骨。用于骨折筋伤的治疗,有促进骨折愈合的作用。罗翠芬等[26]将48例植牙患者随机分为实验组和对照组,实验组在种植术后常规处理的基础上加服生骨片,对照组种植术后常规处理。术后4,8,12周利用共振频率分析仪测量种植体骨结合稳定系数(ISQ值),分析数据发现种植术后早期服用生骨片,能提高术后种植体的ISQ值,促进种植体骨结合,还能有效降低种植体-骨关键愈合阶段的脱落风险,提高种植术的成功率。
3.6仙灵骨葆胶囊 仙灵骨葆胶囊主药是黔岭藿,属补肾阳药物。蒋柳宏等[27]将骨质疏松的雌性新西兰兔左侧胫骨近中干髓端,植入纯钛种植体后,给予仙灵骨葆灌胃。种植成功后对带种植体的胫骨制作HE染色组织学切片,观察骨组织形态,发现仙灵骨葆能够增加种植区骨量及结合骨板的宽度,提高种植体的骨结合率。
3.7芪鹿丹 芪鹿丹是由黄芪、山茱萸、黄连、茯苓、丹参等中药材组成,具有益气、解毒等功效。黄芪性甘,归脾经,可治脾虚泄泻,气衰血虚;茯苓补血生肌,滋精固肾;丹参通经活络,活血止痛。万长青等[28]对SD糖尿病大鼠行胫骨内种植体植入手术研究发现,芪鹿丹可有效改善糖尿病大鼠牙种植骨整合的骨组织形态学,且不良反应少,安全性高,说明芪鹿丹是促进骨结合效果较理想的药物。
4 方 剂
4.1接骨中药方 接骨中药方是由厚朴、大黄、枳壳、桃仁、苏木、当归、红花、骨碎补、川断、熟地、自然铜、龟板、枸杞、杜仲组成。范红旗等[29]通过观察接骨中药方含药血清对体外培养的骨髓间充质干细胞增殖及向成骨细胞方向分化的过程证实,复方接骨中药具有促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化的作用,从而能够促进骨愈合。
4.2补肾合剂 补肾合剂是由淫羊藿、杜仲、骨碎补、川牛膝、制首乌、榭寄生、肉苁蓉和覆盆子等组成。陈国栋等[30]用新西兰兔做随机对照研究,通过病理学、影像学观察结果显示,补肾中药合剂可促进种植体植入术后新骨的形成,并促进种植体的早期骨愈合和加速骨结合。补肾合剂能刺激骨髓基质干细胞的不断增殖,增加骨髓基质干细胞的数量,进而使增加向成骨细胞转化的数量,促进骨的形成。补肾合剂还能促进分化中的骨髓基质细胞分泌骨钙素和碱性磷酸酶,从而加速骨髓基质细胞向成骨细胞的分化。
4.3补肾方剂 补肾方剂主要由熟地黄、杜仲、补骨脂、丹皮、山药、山萸肉等组成。栗兴超等[31]研究发现种植术后用补肾方剂治疗,结合骨板连续性较好、较厚,表面光滑,周边可见大量的成骨细胞。补肾方剂可通过控制糖尿病和调节骨代谢有效促进和提高纯钛种植体的骨结合。郝福良等[32]研究发现补肾方剂可以使骨质疏松大鼠种植体周围的成骨细胞数增加,松质骨区骨量明显增加,促进骨改建,提高骨结合的质量。
4.4桃红四物汤 桃红四物汤也称加味四物汤,是一剂祛瘀养血、活血补气、偏重祛瘀的方剂。方中桃仁、红花以活血化瘀为主,辅以甘温之熟地黄、当归滋阴补肝养血;芍药养血和营以增补血之功;川芎活血行气调畅气血以助活血之功。马小胜等[33]将牙列缺损患者随机分为3组,对照组1采用口腔骨内种植;对照组2采用口腔骨内种植,并于种植后行高压氧治疗,1次/d;治疗组采用口腔骨内种植,高压氧治疗加口服桃红四物汤,1次/d,治疗4周。记录3组患者治疗前及治疗后1,2,3个月骨接触率、种植体松动指数、X射线改变情况及口腔菌斑指数。治疗组患者较对照组1、对照组2治疗后各时间点牙齿松动度指数降低,骨接触率较高,口腔骨内种植体更稳固,且差异有统计学意义。口服桃红四物汤加高压氧的综合治疗可促进口腔骨内种植体骨结合,疗效优于单纯种植修复及配合高压氧治疗。
4.5新伤续断汤 新伤续断汤由当归尾、地鳖虫、乳香、丹参、自然铜、骨碎补、泽兰叶、延胡索、苏木、续断、桑枝、桃仁组成。席景燕[34]选用日本大耳白兔32只,每只兔子的每侧髂骨植入4个种植体。术后随机分为2组,实验组用新伤续断汤灌胃,每日1次,每次15 mL,对照组用等量生理盐水灌胃,治疗2周。实验发现种植术后服用新伤续断汤能促进成骨细胞的增殖,并提高其活性,加快骨再生进程,加速骨的修复和愈合,从而促进骨与种植体的结合。沈锦涛[35]的研究同样发现中药续断能促进成骨、提高骨小梁数量、减少骨小梁间隙、提高骨密度、促进腱骨结合处成纤维细胞及Sharpey样胶原纤维增殖、增强腱骨愈合强度等作用,且与浓度剂量成一定正相关性。王竣瑾[36]研究发现新伤续断汤通过促进种植体周围BMP-2的形成促进骨与种植体的骨结合。
5 总结和展望
促进骨结合和防止骨吸收是决定种植体种植成功的关键。正常生理条件下,成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收相互耦联,使骨重建处于一种动态平衡中,从而维持机体骨量与骨密度的正常[37]。牙种植体植入骨组织后,骨结合类似于骨折愈合的过程,其周围骨组织的修复重建是一种有序、耦联的骨吸收和骨形成的过程[38]。而骨的形成与吸收是一个受到高度调节的过程,与全身和局部的多种因素有关。骨结合不好出现骨吸收患者可能有种植体脱落的风险,常采取对症治疗,如局部清创、药物治疗,必要时手术,而这些治疗对口腔医师技术要求高,且花费大,目前主要以预防为主。为了促进口腔种植体的骨结合,有些口腔种植医师会对种植体表面用喷砂酸蚀、生物涂层等处理,或局部应用骨基质明胶、脱钙骨基质、骨形态发生蛋白等材料,诱导骨生成,促进骨结合。
研究发现很多中药对骨结合有促进作用,且中药成本低、不良反应较少,是促进骨结合较好的治疗选择之一。目前,学者们发现较多促进骨结合作用较好的中药,如天然药物单体天麻素、柚皮苷、淫羊藿苷、淫羊藿总黄酮、大豆异黄酮、葛根素等,单味中药:地龙、杜仲等;中成药:骨康、复方丹参口服液、健骨颗粒、金刚健骨片、生骨片、仙灵骨葆胶囊、芪鹿丹等;方剂:接骨中药方、补肾合剂、补肾方剂、桃红四物汤、新伤续断汤等,多数为补肾或接骨的中药。这些中药主要通过促进成骨细胞的增殖、分泌和矿化,从而提高了成骨细胞的骨形成能力;抑制破骨细胞的分化和骨吸收;促进骨髓造血干细胞的增殖分化,促进成骨细胞的再生;改善骨组织修复的作用等机制而起到促进骨结合的作用。
目前还缺少多中心大样本的随机对照临床试验研究和循证医学证据证实促进骨结合有效的中药,但杜仲、复方丹参口服液、新伤续断汤等在骨伤科临床应用中证实是促进骨结合效果较好的中药;补肾合剂、补肾方剂等经组织学研究证实是对促进骨结合有效的中药方剂;天麻素、柚皮苷、淫羊藿苷、葛根素等是经研究证实的促进骨结合的天然药物单体;这些药物可以优先选择应用于临床。但其促进骨结合的作用机制以及如何将这些中药应用于种植修复患者来促进骨结合,仍需要进一步研究。此外,学者们可以从补肾、活血化瘀、促进骨折愈合等类型中药中去研究发现能促进骨结合中药。
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。